Bệnh Hemophilia

Hemophilia là một bệnh chảy máu di truyền, do thiếu các yếu tố kháng hemophilia gây ra tình trạng giảm sinh prothrombinase nội sinh làm máu chậm đông.

Thiếu yếu tố VIII: bệnh hemophilia A (hay gặp hơn)
Thiếu yếu tố IX: bệnh hemophilia B

Hemophilia là bệnh di truyền lặn, gen bệnh nằm trên NST giới tính X nên thường trẻ trai mắc bệnh, còn trẻ gái mang gen bệnh và truyền bệnh. Đôi khi người bệnh mắc hemophilia do đột biến gen tự phát. Tại Việt Nam, ước tính có 6.000 người bệnh và 30.000 người mang gen bệnh.

2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Triệu chứng chủ yếu là xuất huyết với đặc điểm:
- Thường xảy ra sớm, trước 1 tuổi.
- Xuất huyết thường sau va chạm hay chấn thương.
- Hình thái xuất huyết thường thấy là mảng bầm tím dưới da, tụ máu ở cơ, chảy máu ở các khớp lớn, chảy máu không cầm ở nơi chấn thương hoặc phẫu thuật.
- Chảy máu khớp tái phát nên trẻ thường cứng khớp, teo cơ.
Ngoài triệu chứng xuất huyết có thể thấy thiếu máu do hậu quả chảy máu nhiều.
Hỏi tiền sử họ ngoại có thể thấy anh em trai, các bác, các cậu có bệnh giống bệnh nhi.

3. XÉT NGHIỆM

Thời gian đông máu kéo dài.
Các xét nghiệm chứng tỏ rối loạn đông máu con đường nội sinh:
- APTT kéo dài hoặc
- Thời gian Cephalin-Kaolin kéo dài.
Định lượng các yếu tố VIII hoặc IX thấy thiếu hụt: giảm dưới 40%.
Các xét nghiệm chung tất cả các giai đoạn tiểu cầu, sinh thrombin và fibrin như: thời gian chảy máu, số lượng tiểu cầu, tỷ lệ prothrombin, thời gian thrombin, fibrinogen, yếu tố Von Willebrand hoàn toàn bình thường.
Các xét nghiệm phát hiện và đánh giá triệu chứng chảy máu: Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi; định lượng sắt, ferritin đánh giá tình trạng thiếu máu; cấy dịch vết thương, cấy máu khi nghi ngờ nhiễm trùng; siêu âm cơ, khớp, ổ bụng; chụp MRI, CT scanner khi nghi ngờ chảy máu cơ đùi chậu, chảy máu nội tạng, xuất huyết não màng não…

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định

– Lâm sàng

Bệnh xảy ra ở con trai.
Xuất huyết thường sau chấn thương hay va chạm, chảy máu khó cầm, xuất hiện từ nhỏ.
Hình thái xuất huyết: tụ máu dưới da, trong cơ, khớp tái phát nhiều lần.
Tiền sử họ ngoại có người nam giới bị chảy máu lâu cầm.

– Xét nghiệm: APTT kéo dài và định lượng thấy các yếu tố VIII hoặc IX giảm dưới 40%. Các xét nghiệm số lượng tiểu cầu, tỷ lệ prothrombin, thời gian thrombin, fibrinogen, yếu tố Von Willebrand bình thường.

4.2. Chẩn đoán nguyên nhân

Có thể xác định được đột biến gen quy định tổng hợp yếu tố VIII/IX, hay gặp là đảo đoạn intron 22, đảo đoạn intron 1, đột biến điểm…

4.3. Chẩn đoán mức độ bệnh

Mức độ chảy máu trên lâm sàng và định lượng yếu tố VIII/IX thiếu hụt ở các mức độ khác nhau:

Bảng 5.15. MỨC ĐỘ BỆNH HEMOPHILIA THEO NỒNG ĐỘ YẾU TỐ VIII/IX VÀ LÂM SÀNG

Mức độ	Nồng độ yếu tố VIII/IX	Lâm sàng
Nặng	< 1% giá trị bình thường (<1 IU/dl)	Chảy máu các khớp tự nhiên Chảy máu kéo dài
Trung bình	1 – 5% giá trị bình thường (1-5 IU/dl)	Đôi khi chảy máu tự nhiên; chảy máu kéo dài với chấn thương nhẹ hoặc phẫu thuật.
Nhẹ	5 – < 40% giá trị bình thường (5-40 IU/dl)	Chảy máu với chấn thương nặng hoặc phẫu thuật Hiếm khi chảy máu tự phát.

4.4. Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt bệnh hemophilia với bệnh Von Willebrand và với các nguyên nhân khác gây kéo dài APTT.

4.4.1. Bệnh Von Willebrand: cũng có biểu hiện chảy máu và giảm yếu tố VIII, tuy nhiên:

– Lâm sàng: gặp ở cả hai giới, biểu hiện chính là chảy máu niêm mạc, ít chảy
máu các khớp.

– Xét nghiệm:

Thời gian máu chảy kéo dài
Co cục máu đông: không co hoàn toàn
Định lượng yếu tố VIII: giảm
Định lượng yếu tố vWF Ag: giảm
Định lượng yếu tố vWF Act: giảm
Ngưng tập tiểu cầu với Ristocetin giảm, với các chất kích tập khác bình thường.

4.4.2. Các nguyên nhân khác gây APTT kéo dài

– Do thiếu hụt các yếu tố khác tham gia con đường đông máu nội sinh:

Thiếu yếu tố XI bẩm sinh: gặp ở cả nam và nữ, thường chỉ chảy máu bất thường sau can thiệp, phẫu thuật, định lượng yếu tố XI giảm.
Thiếu yếu tố XII/prekalikrein/kininogen trọng lượng phân tử cao bẩm sinh: gặp ở cả nam lẫn nữ, lâm sàng không có biểu hiện chảy máu bất thường, định lượng một trong các yếu tố: XII, prekalikrein hoặc kininogen trọng lượng phân tử cao giảm.

– Do có chất ức chế:

Hemophilia mắc phải: không có tiền sử chảy máu bất thường, hay gặp ở người lớn tuổi, mắc bệnh tự miễn hoặc ung thư, phụ nữ sau sinh. Thường xuất huyết dưới da, tụ máu trong cơ nhiều hơn là chảy máu khớp. Xét nghiệm: APTT kéo dài, chất ức chế đông máu nội sinh dương tính, yếu tố VIII hoặc IX giảm, có chất ức chế VIII/IX.
Hội chứng kháng phospholipid: Thường có biểu hiện tắc mạch chứ không gây rối loạn chảy máu. Bệnh hay gặp ở trẻ bị nhiễm HIV, nhiễm virus tái diễn, sử dụng một số thuốc, Lupus ban đỏ hệ thống, bệnh tự miễn; hay gặp nhất ở phụ nữ có thai gây sảy thai liên tiếp, thai lưu, sinh non, tiền sản giật. Xét nghiệm: APTT kéo dài, ức chế đông máu nội sinh không phụ thuộc thời gian và nhiệt độ dương tính, phát hiện chất kháng đông lupus (LA: lupus anticoagulant) như kháng thể anti-phospholipid, anti-cardiolipin, anti-B2 glycoprotein…

4.5. Chẩn đoán biến chứng

4.5.1. Xuất hiện chất ức chế VIII/IX

Chất ức chế là tự kháng thể đồng loại chống lại yếu tố VIII hoặc IX làm trung hòa chức năng của yếu tố đông máu tiêm vào gây khó khăn cho việc cầm chảy máu.

Cần kiểm tra chất ức chế trong các trường hợp sau:

Ở trẻ em: sau 5 ngày điều trị đầu tiên (ngày điều trị là ngày có truyền chế phẩm có yếu tố VIII/IX), sau đó mỗi 10 ngày điều trị kiểm tra một lần đến ngày thứ 50. Ở người lớn: sau 150 ngày điều trị đầu tiên.
Định kỳ 6 tháng/lần.
Trước mỗi cuộc phẫu thuật hoặc can thiệp có nguy cơ chảy máu.
Hoặc bất kỳ lúc nào khi thấy lâm sàng đáp ứng kém với điều trị, kết quả định lượng yếu tố VIII/IX thấp hơn liều đã tính toán truyền vào hoặc thời gian bán hủy của yếu tố rút ngắn.

Phát hiện chất ức chế bằng xét nghiệm tìm thấy kháng đông đường nội sinh (APTT kéo dài không điều chỉnh được khi trộn với huyết tương bình thường) và định lượng chất ức chế yếu tố VIII/IX có nồng độ ≥ 0,6 đơn vị Bethesda/ml với 2 lần xét nghiệm cách nhau 1-4 tuần.

4.5.2. Lây nhiễm virus qua đường truyền máu

Cần kiểm tra HBV, HCV, HIV trước khi điều trị, định kỳ mỗi 3-6 tháng/lần hoặc khi có biểu hiện lâm sàng nghi ngờ. Nếu nhiễm các virus trên cần định lượng virus và các xét nghiệm có liên quan để được điều trị kịp thời.

4.5.3. Các biến chứng hệ cơ xương khớp

Siêu âm cơ, khớp, chụp X-quang hoặc MRI xương khớp, 6-12 tháng/lần hoặc khi có bất thường.

4.5.4. Các biến chứng khác: tùy thuộc vào tình trạng người bệnh.

5. ĐIỀU TRỊ

5.1. Nguyên tắc điều trị

– Ngay khi nghi ngờ có chảy máu cần áp dụng RICE để hỗ trợ cầm máu (R-rest = nghỉ ngơi; Ice = chườm đá; Compress = băng ép; elevation = nâng cao chỗ chấn thương).

– Bổ sung yếu tố VIII/IX đủ để cầm máu cho người bệnh càng sớm càng tốt khi có chảy máu hoặc nghi ngờ chảy máu cần điều trị ngay.

– Chế phẩm lâm sàng chứa các yếu tố VIII/IX:

Yếu tố VIII: huyết tương tươi, huyết tương tươi đông lạnh, tủa lạnh, yếu tố
VIII cô đặc tái tổ hợp, yếu tố VIII có nguồn gốc huyết tương người hoặc từ lợn, yếu tố
VIII tác dụng kéo dài.
Yếu tố IX: huyết tương tươi, huyết tương tươi đông lạnh, huyết tương đã tách tủa, yếu tố IX cô đặc có nguồn gốc huyết tương người, yếu tố IX cô đặc tái tổ hợp, yếu tố IX tác dụng kéo dài.

– Nồng độ yếu tố VIII/IX cần đạt phụ thuộc vị trí chảy máu, mức độ chảy máu và mục đích điều trị.

– Không sử dụng các loại thuốc ảnh hưởng chức năng tiểu cầu, hạn chế tiêm bắp tối đa.

5.2. Điều trị cụ thể

5.2.1. Điều trị thay thế

Truyền yếu tố VIII cho bệnh nhân hemophilia A và yếu tố IX cho bệnh nhân hemophilia B. Thông thường, 1 đơn vị yếu tố VIII đưa vào cơ thể nâng nồng độ yếu tố VIII lên 2%, còn 1 đơn vị yếu tố IX đưa vào cơ thể nâng nồng độ yếu tố IX lên 1%. Khoảng cách thời gian dùng yếu tố VIII và IX khác nhau vì yếu tố VIII tổng hợp có thời gian bán thải 8-12 giờ, yếu tố IX tổng hợp có thời gian bán thải là 18-24 giờ. Có hai cách tính liều hemophilia như sau:

Yếu tố VIII cần dùng (IU) = (VIIIcđ – VIIIbn)% × P (kg) / 2

VIIIcđ: nồng độ yếu tố VIII cần đạt (%)

VIIIbn: nồng độ yếu tố VIII trước điều trị của bệnh nhân (%)

P: cân nặng bệnh nhân (kg)

Kết quả tính được là liều yếu tố VIII cần dùng, liều này có thể được sử dụng nhắc lại mỗi 8-12 giờ tùy từng trường hợp cụ thể.

Yếu tố IX cần dùng (IU) = (IXcđ – IXbn)% × P (kg)

IXcđ: nồng độ yếu tố IX cần đạt (%)

IXbn: nồng độ yếu tố IX trước điều trị của bệnh nhân (%)

P: cân nặng bệnh nhân (kg)

Kết quả tính được là liều yếu tố IX cần bổ sung 24 giờ/lần.

Căn cứ vào vị trí, mức độ chảy máu và mục đích điều trị mà tính liều yếu tố VIII/IX cần bổ sung theo hướng dẫn bảng sau:

Bảng 5.16. Nồng độ yếu tố VIII/IX cần đạt và thời gian điều trị khi có chảy máu

Chảy máu		Nồng độ cần đạt (%)	Thời gian (ngày), có thể kéo dài hơn nếu chưa đáp ứng hoàn toàn
Khớp, cơ (không có kèm tổn thương thần kinh, trừ cơ đùi chậu), răng miệng		15-30	1-3
Cơ đùi chậu hoặc cơ sâu có kèm tổn thương thần kinh	Tấn công	40-60	1-2
Cơ đùi chậu hoặc cơ sâu có kèm tổn thương thần kinh	Duy trì	20-30	3-5
Xuất huyết não	Tấn công	60-80	1-5
Xuất huyết não	Duy trì	30-50	6-21
Xuất huyết tiêu hóa	Tấn công	40-60	1-7
Xuất huyết tiêu hóa	Duy trì	20-40	8-14
Đái máu		30-50	3-5
Tiểu phẫu	Trước mổ	40-60
Tiểu phẫu	Sau mổ	30-40	1-5
Đại phẫu	Trước mổ	60-80
Đại phẫu	Sau mổ	30-50	14

5.2.2. Điều trị hỗ trợ

Truyền khối hồng cầu: tùy thuộc lâm sàng, khi thiếu máu nhiều ảnh hưởng toàn trạng, liều lượng 10-20 ml/kg/lần, truyền trong 3-4 giờ.
Prednisolon 1 – 2 mg/kg/ngày trong thời gian < 2 tuần, khi có chảy máu khớp đau đớn.
Thuốc ức chế tiêu fibrin: Acid tranexamic (Transamin) 15 – 25 mg/kg mỗi 6 – 8 giờ x 5 – 10 ngày. Chống chỉ định khi có đái máu vì gây tắc ống thận, hoặc tránh kết hợp với phức hợp prothrombin cô đặc hoạt hóa vì nguy cơ gây tắc mạch.
EACA (ε-aminocaproic acid): Liều dùng 50 mg/kg/6 giờ x 7 ngày cho trẻ có chảy máu mũi – miệng.
DDAVP (1-Deamino-D-Arginin-Vasopressin): Chỉ định trong hemophilia A thể nhẹ và trung bình. Thuốc có tác dụng làm tăng nồng độ yếu tố VIII và yếu tố Von Willebrand, đồng thời làm ngắn thời gian APTT và thời gian chảy máu. Liều dùng: 0,3-0,4 µg/kg trong 30-50 ml NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trong 15-20 phút, dùng cách ngày.
Giảm đau: NSAID theo các bậc
Chườm đá, băng ép, nâng cao vị trí tổn thương, nghỉ ngơi.

5.2.3. Điều trị dự phòng chảy máu tái phát

Truyền các chế phẩm yếu tố VIII/IX định kỳ để phòng chảy máu tái phát.
Quản lý chăm sóc bệnh nhân tránh mọi chấn thương, hạn chế mọi hoàn cảnh gây chảy máu.
Tránh dùng các thuốc làm ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu.
Giữ khớp ở tư thế cơ năng, phối hợp điều trị phục hồi chức năng vận động.
Theo dõi và dự phòng các bệnh lây truyền theo đường máu, như viêm gan B, C, HIV. Nên cho trẻ tiêm phòng viêm gan.

5.2.4. Điều trị bệnh nhân có chất ức chế kháng yếu tố VIII/IX

– Điều trị chảy máu cấp:

Bệnh nhân có chất ức chế hiệu giá thấp ≤ 5 đơn vị Bethesda: yếu tố VIII/IX liều cao, truyền tĩnh mạch có thể phối hợp với prednisolon hoặc IVIG.
Bệnh nhân có chất ức chế hiệu giá 5 đơn vị Bethesda: điều trị bằng các yếu tố thay thế như yếu tố VIIa (yếu tố hoạt hóa con đường đông máu ngoại sinh giúp bệnh nhân ngừng chảy máu) hoặc phức hợp prothrombin cô đặc hoạt hóa (là một sản phẩm thu được từ huyết tương, bao gồm các dạng hoạt động của phức hợp prothrombin như yếu tố II, VII, IX, X, có tác dụng hoạt hóa đông máu bỏ qua yếu tố VIII).

Yếu tố VIIa và phức hợp prothrombin cô đặc hoạt hóa còn sử dụng trong dự phòng chảy máu ở những bệnh nhân có chất ức chế.

– Điều trị loại trừ chất ức chế: bằng trao đổi huyết tương, liệu pháp dung nạp miễn dịch hoặc phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch (corticoid, cyclophosphamid, vincristin, rituximab).

Cập nhật thông tin mới nhất về kiến thức y học và test y học tại facebook TEST Y HỌC

Tham gia nhóm zalo: Tài Liệu Y Học Tổng Hợp

Ôn thi nội trú, sau đại học TẠI ĐÂY