LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG – NỘI KHOA Y HÀ NỘI

CHƯƠNG VI. BÀI 2:

LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

MỤC TIÊU Trình bày các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của lupus ban đỏ hệ thống. Nắm được tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ACR – 1997, SLICC 2012. Các nguyên tắc điều trị bệnh và các nhóm thuốc trị lupus ban đỏ hệ thống.

1. ĐẠI CƯƠNG

Lupus ban đỏ hệ thống (LBH) là bệnh tự miễn có tổn thương đa hệ thống, được đặc trưng bởi sự có mặt của kháng thể kháng nhân nhiều tự kháng thể khác. Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh khá phổ biến. Ở Khoa Khớp – Bệnh viện Bạch Mai, LBH đứng hàng thứ 5 trong số 15 bệnh xương khớp nội trú thường gặp nhất. Tuổi mắc bệnh trung bình 30, thường từ 16-50 tuổi, song có thể ở mọi lứa tuổi (trẻ em, người có tuổi). Bệnh xảy ra ở phụ nữ nhiều hơn (tỷ lệ nữ/nam là 9/1).

2. BỆNH SINH

Nguyên nhân của bệnh có thể là hậu quả của sự tác động qua lại giữa yếu tố di truyền, nội tiết, môi trường sống (thuốc, tia cực tím, nhiễm trùng, virus nội sinh…). Cơ chế trung gian là các tự kháng thể và có thể là phản ứng tăng nhạy cảm chậm với trung gian tế bào.

3. LÂM SÀNG

Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh hệ thống hay gặp nhất, có tổn thương nội tạng nhiều nhất, bất thường về miễn dịch phong phú nhất trong nhóm, và là bệnh có kháng thể kháng nhân đặc hiệu tương ứng với các thể lâm sàng đặc biệt. Lupus ban đỏ hệ thống không phải là một căn bệnh đơn độc, biểu hiện rất đa dạng, từ biểu hiện nhẹ trên da, tổn thương khớp cho đến suy thận tiến triển nhanh, co giật, những tổn thương thần kinh và có thể gây mù loà. Những triệu chứng mà thấy thuốc điều trị thường gặp là triệu chứng mệt mỏi kéo dài, tăng huyết áp, tăng mỡ máu, loãng xương, đái tháo đường, bệnh mạch máu não.

3.1. Toàn thân

– Sốt là triệu chứng thường gặp nhất (50-80% các trường hợp). Sốt bao giờ cũng kèm theo mệt mỏi và gầy sút.

3.2. Cơ xương khớp

Biểu hiện ở 90-100% trường hợp. Có thể biểu hiện dưới các dạng sau:

– Cơ: viêm cơ gây đau cơ, giảm cơ lực, tăng enzym cơ, sinh thiết cơ có thâm nhiễm tổ chức kẽ. Loạn dưỡng cơ. Đau cơ gặp trong 50% các trường hợp, thường đi kèm theo các triệu chứng toàn thân và các biểu hiện khớp.

– Xương: hoại tử đầu xương: 10% trường hợp theo tài liệu nước ngoài.

– Khớp: 90% các trường hợp. Đau khớp đơn thuần: gặp trong 1/9 bệnh nhân, thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỏ, đối xứng 2 bên. Viêm nhiều khớp cấp, bán cấp, hoặc mạn tính. Thường viêm khớp hai bên, có tính chất đối xứng. Vị trí cũng tương tự như viêm khớp dạng thấp song không gây huỷ hoại khớp. Tuy nhiên cần đặc biệt chú ý biến chứng viêm khớp nhiễm khuẩn, thường gặp ở khớp gối, do các vi khuẩn sinh mủ, gram dương và âm.

3.3. Da và niêm mạc

70%. 1/4 bệnh nhân bắt đầu bệnh bằng các triệu chứng ngoài da, nhưng cũng có 1/4 bệnh nhân lại không có biểu hiện da trong suốt quá trình bị bệnh.

– Ban cánh bướm: là thể lupus da cấp, thường xuất hiện khi nặng. Ban phẳng, màu hồng, dạng chấm sẩn, tập trung thành đám, nhạy cảm với corticoid, có thể biến mất hoàn toàn hoặc để lại các dát thâm sau điều trị. Ban mặt này thường có tính chất ly tâm, tiến lên trán, đài tai, tai. Ban có thể xuất hiện lại trong đợt tiến triển. Nhạy cảm với ánh nắng.

– Ban dạng đĩa (gặp chủ yếu trong lupus mạn tính). Đó là các mảng ban đỏ khu trú, đóng dốc hay nhiều vảy, sần, bong vảy, thường có ở mặt, tai, da đầu, thân.

– Loét miệng, mũi: các vết loét, hoại tử vô khuẩn ở vùng mũi họng.

– Hội chứng Raynaud (20-30%). Trong một số rất ít các trường hợp, có thể gây biến chứng loét các đầu ngón. Các tổn thương viêm mạch: ban đỏ, phù quanh móng, đầu các ngón tay, tay, mỏ cái, mỏ út, mảng xanh tím hình lưới, loét bắp chân, hoại tử đầu ngón.

3.4. Thận: 70-80% trường hợp

Chủ yếu là tổn thương cầu thận. Những biểu hiện thận là nguyên nhân gây tử vong thứ hai trong LBH. Các biểu hiện thận đa dạng, bao gồm: Hội chứng thận hư, suy thận, đái protein, đái máu vi thể.

3.5. Thần kinh – tâm thần

30-40% các trường hợp, biểu hiện phong phú, là nguyên nhân thứ ba của tử vong sau biến chứng nhiễm trùng và tổn thương thận. Cơn động kinh toàn thể: 15% các trường hợp, đáp ứng tốt với các thuốc chống co giật và corticoid. Đau đầu và cơn migraine, ngất. Tổn thương thần kinh sọ não, thần kinh ngoại biên, liệt do viêm tuỷ cắt ngang, múa vờn: hiếm gặp. Các biểu hiện tâm thần: 40-50% các trường hợp. Bao gồm tình trạng loạn thần hay các biểu hiện tâm thần cấp hay mạn.

3.6. Tim mạch

Cả ba lớp tim đều có thể bị, thậm chí cả mạch vành.

– Viêm màng ngoài tim: tràn dịch màng tim toàn thể, đôi khi chỉ biểu hiện bằng tiếng cọ màng tim, không bao giờ để lại di chứng viêm màng ngoài tim co thắt. Chỉ biểu hiện trên lâm sàng trong 20-30% các trường hợp nhưng lên tới 60% trên siêu âm tim.

– Viêm nội tâm mạc Libman – Sack. Trên lâm sàng thấy tiếng thổi van hai lá hay van động mạch chủ. Có thể gây biến chứng suy tim sung huyết hay Osler.

– Viêm cơ tim (5%): thường không có biểu hiện lâm sàng mà được phát hiện bằng siêu âm. Thường gây loạn nhịp tim, bloc dẫn truyền, ít khi có loạn nhịp hoàn toàn.

– Huyết khối động-tĩnh mạch (8-20% các trường hợp): giải. Hay gặp ở vùng tĩnh mạch các chi, cũng có thể ở tĩnh mạch các tạng, tĩnh mạch chủ. Tổn thương mạch vành biểu hiện bằng cơn đau thắt ngực hay nhồi máu cơ tim. Đặc tính hay tái phát của những huyết khối này gợi ý sự có mặt của các chất chống đông lưu hành lupus hay kháng thể kháng phospholipid.

– Tăng huyết áp: gặp trong 15-70% bệnh nhân, do suy thận hay dùng corticoid.

3.7. Phổi – màng phổi

Tràn dịch màng phổi một hay hai bên gặp trong 25-50% bệnh nhân, thường tái phát trong 10% các trường hợp. Viêm phổi lupus không điển hình, triệu chứng rầm rộ (2-10%).

3.8. Máu

– Giảm bạch cầu: thường gặp trong một giai đoạn tiến triển của bệnh (20-80%), chủ yếu là giảm lympho bào, là dấu hiệu quan trọng trong chẩn đoán;

– Thiếu máu là một trong các biểu hiện huyết học thường gặp nhất của LBH, gặp trong 25-30% bệnh nhân, thường là thiếu máu kiểu viêm (bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường), thiếu máu huyết tán với test Coombs dương tính.

– Giảm tiểu cầu gặp trong 10-15% các trường hợp. Đây là giảm tiểu cầu ngoại biên, do nguyên nhân miễn dịch. Giảm tiểu cầu ở mức độ vừa phải, từ 50-100.000/mm³; hạch to gặp trong 20-60% bệnh nhân, gan to (40%), lách to hiếm gặp hơn (10-20%).

3.9. Tiêu hoá

Rối loạn chức năng gan, cổ chướng. Viêm tụy cấp. Rối loạn tiêu hóa.

3.10. Mắt

– Viêm võng mạc, xuất tiết võng mạc (10%).

– Viêm kết mạc.

– Hội chứng Sjogren (xơ teo tuyến lệ, tuyến nước bọt).

4. CÁC XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG

Những xét nghiệm sinh học vừa có giá trị chẩn đoán lẫn giá trị tiên lượng vì có thể nói lên cả tính tiến triển của bệnh.

4.1. Hội chứng viêm

– Tốc độ lắng máu tăng cao trong các đợt cấp của bệnh (80-100% các trường hợp). Protein C phản ứng tăng ít trong các đợt tiến triển, nếu thấy cao nhiều phải nghĩ đến biến chứng nhiễm khuẩn.

4.2. Hội chứng miễn dịch

– Có mặt các kháng thể kháng nhân, đặc hiệu với mỗi thể bệnh (98% các trường hợp). Phát hiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp. Huỳnh quang trong LBH thường là kiểu đốm nhỏ hay lốm đốm. Các kháng thể ADN tự nhiên (chuỗi kép của ADN): gặp trong 70-90% bệnh nhân LBH. Đây là một test rất đặc hiệu cho lupus. Người ta sử dụng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên Crithidia luciliae hoặc phương pháp miễn dịch phóng xạ hay ELISA.

– Các kháng thể kháng phospholipid: 10% bệnh nhân lupus có huyết thanh giang mai (BW) dương tính giả. 20% có các chất chống đông lưu hành lupus và 30% có các kháng thể kháng cardiolipin và kháng beta GPI. Sự có mặt của các tự kháng thể này gợi ý hội chứng kháng phospholipid. Sự có mặt antiprothrombinase (chất chống đông lupus) biểu hiện bằng thời gian cephalin hoạt hoá kéo dài song không biểu hiện bằng chảy máu mà gây tắc nghẽn mạch.

– Các test Latex, Waaler-Rose dương tính trong 30% trường hợp. Các bệnh nhân lupus có yếu tố dạng thấp thường bị tổn thương thận hơn các bệnh nhân lupus không có yếu tố này.

5. CHẨN ĐOÁN

5.1. Chẩn đoán xác định

5.1.1. Tiêu chuẩn ACR 1997 (American College of Rheumatology)

1. Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt.
2. Ban đỏ dạng đĩa ở mặt và thân.
3. Nhạy cảm với ánh nắng.
4. Loét miệng hoặc mũi họng.
5. Viêm đa khớp không có hình bào mòn.
6. Viêm màng tim hoặc màng phổi.
7. Tổn thương thận: protein niệu > 500mg/24 giờ hoặc tế bào niệu (có thể là hồng cầu, hemoglobin, trụ hạt, tế bào ống thận hoặc hồng cầu).
8. Tổn thương thần kinh tâm-thần không do các nguyên nhân khác.
9. Rối loạn về máu:

• Thiếu máu huyết tán có tăng hồng cầu lưới.
• Hoặc giảm bạch cầu < 4.000/mm³.
• Hoặc giảm lympho bào < 1.500/mm³.
• Hoặc giảm tiểu cầu < 100.000/mm³.

10. Rối loạn miễn dịch:

• Kháng thể kháng ADN.
• Hoặc kháng thể Sm.
• Hoặc tìm thấy kháng thể antiphospholipid dựa trên:
  a. Kháng thể anticardiolipin loại IgG hoặc IgM.
  b. Yếu tố chống đông lupus.
  c. Test huyết thanh giang mai dương tính giả kéo dài trên 6 tháng, được xác nhận bằng test cố định xoắn khuẩn hoặc hấp thụ kháng thể xoắn khuẩn bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang.

11. Kháng thể kháng nhân:

Tỉ giá bất thường của kháng thể kháng nhân bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang hoặc các thử nghiệm tương đương, không có các thuốc kết hợp có thể gây “lupus do thuốc”.

Chẩn đoán xác định khi có ≥ 4 tiêu chuẩn.

5.1.2. Tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012

Theo tiêu chuẩn SLICC 2012, để phân loại SLE, bệnh nhân phải đáp ứng ít nhất 4 tiêu chuẩn, bao gồm ít nhất một tiêu chuẩn lâm sàng và một tiêu chuẩn miễn dịch hoặc bệnh nhân phải có bằng chứng viêm thận lupus trên sinh thiết với sự có mặt của các kháng thể kháng nhân hoặc kháng thể kháng Ds-DNA.

5.2. Chẩn đoán phân biệt

Cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh có tổn thương các khớp nhỏ nhỡ, và tuỳ theo triệu chứng nào nổi bật thì phải chẩn đoán phân biệt với các bệnh thường có tổn thương đó như: thấp khớp cấp, viêm khớp dạng thấp, các bệnh tạo keo khác (xơ cứng bì toàn thể, viêm da và cơ), xuất huyết giảm tiểu cầu, các bệnh có tổn thương thận, màng thanh mạc hoặc các nguyên nhân khác.

5.3. Các thể lâm sàng

5.3.1. Các thể lâm sàng

Tiên lượng phụ thuộc vào các thể lâm sàng.

– Thể cấp tính: biểu hiện tổn thương nhiều phủ tạng. Tiến triển nhanh, tử vong sau vài tháng do các tổn thương ở thận, thần kinh, tim, phổi, nhiễm khuẩn.

– Thể bán cấp: tiến triển từng đợt, nặng dần. Sống sót sau 5-10 năm. Bệnh nặng thêm trong thời kỳ thai nghén, nhiễm khuẩn phụ, chấn thương, phẫu thuật. Thường tử vong do biến chứng thận, thần kinh, nhiễm khuẩn.

5.3.2. Các thể lupus không điển hình

– Thể mạn tính: ít tổn thương nội tạng, diễn biến chậm. Biểu hiện ngoài da nhẹ, tiên lượng tốt.

– Hội chứng kháng phospholipid (antiphospholipid syndrome):

Đó là sự kết hợp của hội chứng: huyết khối động – tĩnh mạch, sảy thai liên tiếp, giảm tiểu cầu miễn dịch, hội đủ các tiêu chuẩn về các kháng thể kháng lại các thành phần phospholipid tế bào. Hội chứng này có thể là 1 phần trong những biểu hiện của LBH, nhưng cũng có thể là 1 dạng chính (không có các biểu hiện lâm sàng khác) của LBH. Tần suất mắc hội chứng kháng phospholipid vào khoảng 30% ở những bệnh nhân lupus.

– Lupus do thuốc:

Thường do các thuốc: hydralazin, procainamid, D-penicillamin, quinidin, rimifon, β bloquants (Sectral), methyldopa, largactil, sulfasalazin, tegretol, interferon, kháng giáp trạng tổng hợp… Tỷ lệ nữ mắc bệnh ít hơn. Biểu hiện lâm sàng thường là lupus da hay khớp phối hợp với các dấu hiệu toàn thân. Hay gặp những biểu hiện ở nhu mô phổi và có tràn dịch màng phổi hay tràn dịch màng ngoài tim. Hiếm khi có tổn thương thần kinh hay các tổn thương thần kinh trung ương. Khi ngừng điều trị các thuốc gây bệnh, các biểu hiện lâm sàng hết đi trong vài ngày hoặc vài tháng. Đôi khi phải dùng thêm corticoid.

6. TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG BỆNH

Lupus là một bệnh tự miễn dịch hệ thống mạn tính có các đợt tiến triển bệnh và lui bệnh. Bệnh có rất nhiều đặc điểm lâm sàng có khi biểu hiện rất nhẹ nhưng cũng có khi bệnh tiến triển rất nhanh dẫn đến tử vong. Thường gặp các đợt tiến triển trên nền mạn tính. Tuy nhiên, xấp xỉ 20% số bệnh nhân có thời gian lui bệnh trung bình 5 năm, một số có thời gian lui bệnh kéo dài hàng chục năm. Ngày nay hầu hết những bệnh nhân LBH tử vong thường do biến chứng nhiễm trùng cơ hội (33%), suy thận mạn tính (18%), biến chứng não-mạch máu (10%) chứ ít khi do chính bản thân nó. Nhiễm khuẩn, suy thận thường là nguyên nhân tử vong trong thập niên đầu của bệnh. Tắc mạch thường là nguyên nhân chết trong thập niên thứ hai.

7. ĐIỀU TRỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

7.1. Nguyên tắc điều trị

– Phải đánh giá các tổn thương, mức độ nặng nhẹ của bệnh, các bệnh kèm theo, để quyết định biện pháp điều trị. Điều trị cấp cứu phải đặt ra cho các trường hợp bệnh nặng.

– Quá trình điều trị bao gồm: điều trị các đợt tiến triển và điều trị phòng các đợt tái phát bệnh. Áp dụng điều trị tuỳ theo từng cá thể.

– Thường hay sử dụng các thuốc ức chế viêm hay thuốc can thiệp vào chức năng miễn dịch. Cần phải cân nhắc đánh giá được các tác dụng phụ của thuốc (tăng huyết áp, nhiễm khuẩn, loãng xương…).

– Hiện nay việc điều trị bao gồm các thuốc sau:

1. Thuốc chống viêm không steroid (CVKS): mọi thuốc trong nhóm này.
2. Corticoid: liều tuỳ mức độ nặng nhẹ của bệnh, cho phép cải thiện tiên lượng của bệnh đáng kể.
3. Các thuốc chống sốt rét tổng hợp (CSRTH): được coi là thuốc điều trị cơ bản của bệnh.
4. Thuốc ức chế miễn dịch: chỉ định trong các thể nặng.
5. Các thuốc khác (Danazol, globulin miễn dịch, Dapson…).

7.2. Điều trị cụ thể lupus ban đỏ hệ thống

7.2.1. Điều trị theo thể

– Đối với thể lành tính: là thể không có tổn thương các nội tạng đe dọa đến tính mạng. Các thuốc chỉ định bao gồm: CVKS và chống sốt rét tổng hợp. Ở giai đoạn tiến triển, chỉ định thêm corticoid liều nhỏ (10-20 mg/24 giờ), ngắn ngày.

– Đối với thể nặng: là thể có tổn thương các tạng quan trọng, thường là thận. Sử dụng corticoid liều cao: 1-2 mg/kg/24 giờ. Khi bệnh được kiểm soát, giảm liều 10% mỗi tuần. Đến khi đạt 20 mg/24 giờ thì giảm chậm hơn. Có thể dùng liều gấp đôi cách ngày. Kết hợp với thuốc chống sốt rét tổng hợp. Trong trường hợp bệnh nặng vừa có thể uống hằng ngày azathioprin 1,5-2,5 mg/kg/24 giờ. Khi bệnh nặng, đe dọa tính mạng hoặc có xu hướng tăng tổn thương cơ quan cần dùng liều cao corticoid phối hợp với thuốc độc tế bào. Cũng có thể dùng phối hợp corticoid với cyclophosphamid. Có thể dùng cyclophosphamid dưới dạng truyền tĩnh mạch cách quãng (0,5-0,8 g/m² tùy theo chức năng thận và số lượng bạch cầu cũng với tiếp nước. Cùng có khi cho thêm cả mesna (uromitexan) để dự phòng biến chứng bàng quang. Nếu tốt lên trong 4-12 tuần thì cần giảm liều corticoid nếu có thể. Nếu không đỡ cần phải phối hợp với các biện pháp điều trị khác (lọc huyết tương, dùng cyclosporin A…).

– Trường hợp tổn thương nội tạng đe dọa tử vong, dùng bolus (pulse therapy) với methylprednisolon. Sau đó duy trì tiếp bằng liều 30-40 mg prednisolon. Liệu pháp trên thường tốt với tổn thương thận, song ít kết quả đối với tổn thương tâm thần kinh. Thường kết hợp dùng thuốc chống sốt rét tổng hợp. Cũng có thể dùng bolus cyclophosphamid 10-20 mg/kg/24 giờ truyền tĩnh mạch 3-4 tuần một lần hoặc dùng đường uống 1,5-2,5 mg/kg/24 giờ. Điều trị kết hợp: tuỳ theo từng trường hợp cụ thể mà sử dụng các thuốc kháng sinh, chống đông, hạ áp, an thần kinh… Có thể ghép thận khi tổn thương thận gây suy thận không hồi phục.

7.2.2. Điều trị LBH theo triệu chứng

– Sốt: có thể dùng các một trong các loại thuốc: aspirin, CVKS, corticoid.

– Đau khớp: tuỳ theo mức độ đau có thể dùng một trong các thuốc sau: aspirin, CVKS, CSRTH. Nếu có biểu hiện viêm khớp rõ thì có thể dùng thêm corticoid. Có thể dùng Methotrexat trong điều trị viêm khớp và viêm da.

– Ban ở da: dùng corticoid ngoài da, kết hợp với CSRTH.

– Viêm màng phổi, màng ngoài tim: đáp ứng tốt với thuốc CVKS hay corticoid.

– Tổn thương phổi: dùng corticoid.

– Tăng huyết áp: dùng các thuốc lợi tiểu, chẹn beta giao cảm, ức chế men chuyển hay các thuốc khác.

– Giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán: dùng corticoid rất có hiệu quả. Trường hợp bị kháng corticoid hay phụ thuộc corticoid có thể dùng các thuốc khác như danazol, dapson hay tiêm truyền vinblastin. Nhưng thường áp dụng cắt lách, sau đó tiêm vaccin kháng phế cầu. Truyền gammaglobulin miễn dịch, thường có hiệu lực ngắn hạn, chỉ được dùng khi giảm tiểu cầu nặng và chuẩn bị cho phẫu thuật, đặc biệt cắt lách.

– Tổn thương thận: dùng corticoid, thậm chí bolus corticoid. Nếu không hiệu quả có thể sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (bolus tĩnh mạch). Nếu bệnh nhân có viêm thận giai đoạn cuối, cần có kế hoạch chạy thận nhân tạo hay ghép thận.

– Tổn thương thần kinh trung ương: có thể dùng corticoid hoặc thuốc ức chế miễn dịch.

– Cơn migren: propranolol.

7.2.3. Điều trị kết hợp và một số tình huống đặc biệt

– Loãng xương do dùng corticoid: các bệnh nhân lupus hay dùng corticoid liều cao kéo dài nên hay có biến chứng loãng xương, đặc biệt là trên bệnh nhân nữ có tuổi. Có thể làm giảm tác dụng này bằng cách cho calci hằng ngày (1 g/ngày) và vitamin D. Cần theo dõi calci máu và niệu để tránh biến chứng sỏi thận.

– Hoại tử vô khuẩn đầu trên xương đùi: cũng gặp trong lupus đặc biệt trên bệnh nhân có viêm mao mạch và/hoặc hội chứng Raynaud và dùng corticoid kéo dài. Phát hiện sớm sẽ làm giảm nguy cơ phải phẫu thuật chỉnh hình.