BỆNH HEMOPHILIA – NỘI KHOA Y HÀ NỘI

CHƯƠNG VIII. BÀI 5:

BỆNH HEMOPHILIA

MỤC TIÊU Trình bày được cơ sở di truyền của bệnh hemophilia. Trình bày được triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm và chẩn đoán bệnh. Trình bày được các thể bệnh, các phương pháp điều trị, chăm sóc bệnh nhân hemophilia.

1. MỘT SỐ KHÁI NIỆM VỀ BỆNH

1.1. Bệnh ưa chảy máu (chảy máu khó cầm)

Máu phải luôn ở trạng thái lỏng để có thể lưu thông trong lòng mạch. Tuy nhiên khi mạch máu bị tổn thương, máu có thể đông lại để bịt lỗ thủng. Máu có thể đông được là nhờ một hệ thống các yếu tố đông máu. Những yếu tố này có sẵn trong máu ở dạng chưa hoạt hóa và sẽ hoạt hóa khi tiếp xúc với các yếu tố tổ chức hoặc yếu tố khác với nội mạc mạch máu.

Máu đông tức là máu chuyển từ trạng thái lỏng thành trạng thái rắn, do tạo thành các cục fibrin, các sợi này “ôm” các thành phần hữu hình tạo nên cục máu. Fibrin được hình thành nhờ một loạt phản ứng dây chuyền thông qua giai đoạn hình thành thromboplastin.

Có hai con đường tạo thành thromboplastin là đường nội sinh và đường ngoại sinh. Cả hai con đường đều quan trọng và bổ sung cho nhau để máu có thể đông kịp thời khi cần thiết.

Con đường tạo thromboplastin nội sinh bắt đầu từ việc hoạt hóa yếu tố XII khi yếu tố này tiếp xúc với thành phần khác với nội mạc mạch máu, gọi là yếu tố tiếp xúc. Yếu tố VIII, yếu tố IX, yếu tố XI cũng tham gia vào con đường này (sơ đồ 1).

Hemophilia là bệnh rối loạn đông máu di truyền gây ra do giảm, hoặc bất thường các yếu tố tạo thành thromboplastin nội sinh.

1.2. Bệnh di truyền

Hoạt tính các yếu tố VIII, yếu tố IX, XI giảm là do cơ thể tổng hợp ra các yếu tố này không bình thường. Tế bào tổng hợp yếu tố đông máu dựa trên thông tin là các gen. Gen bất thường (bị đột biến) sẽ tạo ra yếu tố bất thường. Gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố VIII, và gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố IX nằm trên nhiễm sắc thể (NST) X. Phụ nữ có hai NST X do vậy bệnh chỉ xuất hiện khi cả hai NST đều mang gen bệnh, trường hợp này rất hiếm. Nam giới chỉ có một NST X nên sẽ mắc bệnh nếu mang gen bệnh. Như vậy đây là bệnh di truyền lặn, liên kết giới tính.

Bệnh xuất hiện ở con trai nhưng người truyền gen bệnh là mẹ. Trường hợp mẹ mang gen bệnh sẽ không có biểu hiện lâm sàng chảy máu nhưng do tế bào mang một NST X bình thường và một NST X bệnh cho nên nếu bố là người bình thường thì khi sinh con sẽ có theo xác suất là một nửa con trai mang bệnh, một nửa bình thường, một nửa con gái mang gen bệnh như mẹ còn một nửa con gái bình thường. Trường hợp bố mang gen và mắc bệnh, mẹ bình thường thì tất cả con trai sinh ra sẽ không bị bệnh hemophilia (vì con trai không nhận NST X từ bố) nhưng tất cả những người con gái sẽ là người mang gen bệnh (vì con gái nhận một NST X từ bố). Trường hợp bố mắc bệnh và mẹ mang gen bệnh có thể sinh ra con gái mắc bệnh hemophilia. Ngoài ra còn một số trường hợp không phát hiện yếu tố di truyền, có thể gen bị đột biến trong quá trình hình thành giao tử. Hiện tượng này chiếm khoảng một phần ba các trường hợp hemophilia.

Gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố XI nằm trên NST thường, bệnh di truyền không liên quan đến giới.

1.3. Các thể bệnh hemophilia

Căn cứ yếu tố bị thiếu hụt, người ta chia ra:

• Hemophilia A: thiếu yếu tố VIII (chiếm gần 85% các trường hợp (5000 trẻ trai sinh ra có 1 trẻ mắc bệnh)).
• Hemophilia B: thiếu yếu tố IX (chiếm gần 14% các trường hợp (khoảng 1/30000 trẻ trai)).
• Hemophilia C: thiếu yếu tố XI.

Còn gọi là bệnh Rosenthal biểu hiện thường nhẹ và chiếm khoảng 1%.

1.4. Tỷ lệ mắc bệnh

Qua các điều tra, tỷ lệ gần giống nhau ở các vùng, các nước, tỷ lệ là 30 đến 80 người trên 1 triệu dân. Ở Việt Nam, ước tính có khoảng 5000 người bệnh nhưng chỉ mới phát hiện và điều trị khoảng 30%.

Tại Viện Huyết học – Truyền máu hiện quản lý hơn 1000 bệnh nhân ở các địa phương khác nhau, trong đó 82,5% là hemophilia A, 17,5% là hemophilia B.

2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

• Gặp ở nam giới.

Chảy máu khó cầm là biểu hiện của bệnh. Đặc điểm là chảy máu khó cầm ở nhiều bộ phận của cơ thể.

Các hình thức chảy máu:

• Máu chảy khó cầm ở vết thương: đứt tay, chân, nhổ răng, bầm tụ máu khi bị ngã, thường gặp khi trẻ mới tập đi.
• Khối máu tụ ở khớp, ở cơ.
• Chảy máu ở niêm mạc: đái máu, đi ngoài ra máu, chảy máu chân răng, chảy máu mũi.
• Tính lặp lại: thường chảy máu lần sau xuất hiện ở vị trí chảy máu lần trước.
• Mức độ chảy máu, độ tuổi bắt đầu xuất hiện tùy theo mức độ bệnh gọi là thể nặng nhẹ.

Vị trí chảy máu:

• Nhiều nhất là tụ máu khớp (70 – 80%) trong đó khớp gối là hay gặp nhất (50 – 80%) rồi đến khớp khuỷu, cổ chân và khớp háng.
• Khối máu tụ trong cơ và dưới da (10 – 20%).
• Chảy máu vị trí khác (5 – 15%).

Biến dạng khớp: do chảy máu nhiều lần.

3. XÉT NGHIỆM

• Xét nghiệm thăm dò cầm máu: thời gian máu chảy, số lượng tiểu cầu, co cục máu, ngưng tập tiểu cầu bình thường.
• Xét nghiệm thăm dò đông máu ngoại sinh và giai đoạn hình thành fibrin: thời gian prothrombin (PT), thời gian thrombin, fibrinogen bình thường.

• Xét nghiệm thăm dò đông máu nội sinh bị rối loạn: thời gian máu đông, thời gian Howell, APTT kéo dài. Tuy nhiên xét nghiệm thời gian máu đông không nhạy, dễ bỏ sót.
• Định lượng VIII, IX giảm (tùy theo từng thể bệnh).

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định

• Trẻ trai (bệnh nhân nam).
• Có triệu chứng lâm sàng trình bày ở trên: chú ý chảy máu tái lại nhiều lần. Tiền sử: bản thân và gia đình (bản thân bị chảy máu nhiều lần, gia đình có anh, em, cậu; anh, em con dì bị bệnh).

• Xét nghiệm:

  • PT, thời gian máu chảy, ngưng tập tiểu cầu, fibrinogen bình thường.
  • Thời gian máu đông, Howell, aPTT kéo dài.
  • Định lượng yếu tố VIII, hoặc IX giảm dưới 40%. (Đây được coi là tiêu chuẩn xác định bệnh hemophilia A hoặc B).

  (nhiều khi thời gian máu đông bình thường do xét nghiệm này kém nhạy).

4.2. Chẩn đoán phân biệt

• Các bệnh rối loạn đông máu khác.
  • Bệnh von Willebrand: là bệnh hay gặp, do thiếu hoạt tính yếu tố von Willebrand là yếu tố tham gia ngưng tập tiểu cầu và có tác dụng gắn với yếu tố VIII để duy trì ổn định yếu tố VIII trong huyết tương. Bệnh có nhiều thể, gặp ở cả hai giới, biểu hiện là chảy máu dưới da, một số trường hợp có tụ máu. Xét nghiệm định lượng thấy hoạt tính yếu tố VIII giảm nhưng có thời gian máu chảy kéo dài, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm.
  • Hemophilia mắc phải: bệnh hiếm gặp, cả hai giới đều có thể mắc bệnh, do xuất hiện kháng thể tự sinh chống lại yếu tố VIII. Biểu hiện thường là các xuất huyết dưới da thành đám, ít khi xuất huyết ở khớp, xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng VIII.
  • Rối loạn đông máu mắc phải: một số tình trạng bệnh lý như đông máu rải rác trong lòng mạch, tiêu sợi huyết có kết cục là bệnh nhân chảy máu. Xét nghiệm có thể phát hiện tình trạng thiếu nhiều yếu tố đông máu do tiêu thụ và một số sản phẩm trung gian của quá trình đông máu: rượu (+), D dimer tăng cao.
  • Thiếu hụt các yếu tố khác: bệnh hiếm gặp, có thể ở cả 2 giới, phân biệt bằng xét nghiệm thăm dò đông máu và định lượng yếu tố.
  • Xuất huyết giảm tiểu cầu: bệnh ở cả hai giới, thường gặp ở nữ, biểu hiện xuất huyết dưới da, xét nghiệm thấy giảm tiểu cầu.
• Các bệnh viêm khớp, cứng khớp: gặp cả hai giới, thường có biểu hiện sưng, nóng, đỏ ở khớp, xét nghiệm đông máu bình thường. Tuy nhiên cần chú ý phát hiện bệnh hemophilia khi bệnh nhân có sưng đau khớp nhiều lần gây biến dạng, tránh vội vàng can thiệp gây chảy máu nặng nề.

5. PHÂN LOẠI HEMOPHILIA

• Phân loại theo loại yếu tố bị thiếu hụt (xem phần 1.3).

Căn cứ yếu tố bị thiếu hụt, người ta chia ra:

Hemophilia A, hemophilia B, hemophilia C, và các thể khác.

• Phân loại theo mức độ nặng – nhẹ.

Bình thường yếu tố VIII ở người dao động từ 40 – 200%. Nếu dưới 40% là bị bệnh, có thể chia bệnh hemophilia ra các thể nặng nhẹ:

• Thể nặng: nồng độ yếu tố VIII (hay IX) dưới 1% so với bình thường, thường chảy máu khi trẻ mới tập đi. Nếu không được điều trị tốt thì dẫn tới biến dạng khớp.
• Thể trung bình: nồng độ yếu tố VIII (hay IX) từ 1 đến 5%. Chảy máu tự nhiên và sau chấn thương.
• Thể nhẹ: nồng độ yếu tố VIII (hay IX) từ trên 5 đến 40%.

Bệnh nhân thể nhẹ thường xuất hiện chảy máu sau phẫu thuật, chấn thương.

6. ĐIỀU TRỊ HEMOPHILIA

6.1. Nguyên tắc điều trị

• Tùy theo thể bệnh: hemophilia A, hay B.
• Tùy theo mức độ bệnh: nhẹ, vừa, nặng.
• Tùy theo yêu cầu: bệnh nhân đang chảy máu nặng, cần cầm máu, cần phẫu thuật.
• Điều trị sớm (ngay khi có chấn thương với thể nhẹ) điều trị dự phòng với thể nặng.
• Phối hợp điều trị tại chỗ và toàn thân, kết hợp điều trị với chăm sóc tốt bệnh nhân, điều trị chảy máu với giải quyết các di chứng.

6.2. Các phương pháp điều trị cụ thể

6.2.1. Điều trị thay thế (bù) yếu tố thiếu hụt

• Các chế phẩm máu.

• Huyết tương tươi đông lạnh (HTTĐL): là huyết tương tách từ máu toàn phần mới lấy (trong 12 giờ) và để lạnh (ở nhiệt độ âm 25°C). HTTĐL có chứa các yếu tố VIII, IX với nồng độ từ 0,6 đến 0,8 đơn vị/ml.
• Tủa lạnh yếu tố VIII (tủa VIII): là tủa còn lại sau khi phá đông chậm HTTĐL, tủa có yếu tố VIII – nồng độ từ 2 đến 5 đơn vị/ml) ngoài ra còn có fibrinogen, yếu tố VII.
• HTTĐL bỏ tủa, là HTTĐL đã lấy tủa, vẫn còn lại yếu tố IX.
• Yếu tố VIII cô đặc, chứa nồng độ yếu tố VIII cao.
• Yếu tố VIII xử lý nhiệt, xử lý bằng chất tẩy (yếu tố VIII cô đặc được xử lý bất hoạt virus HIV).
• Yếu tố VIII tái tổ hợp: tổng hợp nhờ công nghệ sinh học, ưu điểm là hàm lượng cao, bảo đảm, không có các yếu tố nguy cơ (virus, miễn dịch).
• Yếu tố VIII sản xuất theo kỹ thuật đơn dòng.
• Yếu tố VIII từ lợn.

• Điều trị cụ thể

• Với bệnh nhân hemophilia chưa xác định được thể thì nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu có thể dùng HTTĐL.
• Với hemophilia B: dùng HTTĐL hay HTTĐL đã bỏ tủa.
• Với hemophilia A: dùng HTTĐL, tủa VIII, yếu tố VIII cô đặc hay yếu tố VIII tái tổ hợp.

• Cách sử dụng và liều dùng:

• Bình thường 1 ml huyết tương chứa 1 đơn vị (u) yếu tố VIII. Tùy mức độ thiếu yếu tố VIII và yêu cầu điều trị mà tính lượng yếu tố cần truyền.

VIIIt=(VIIIĐ−VIIIb)×PvVIII_t = (VIII_Đ – VIII_b) \times PvVIIIt​=(VIIIĐ​−VIIIb​)×Pv

Trong đó:

• VIIIₜ là số đơn vị VIII cần (đơn vị: yếu tố VIII).
• VIIIĐ là nồng độ VIII cần đạt (đơn vị yếu tố VIII/ml).
• VIIIb là nồng độ VIII của bệnh nhân trước truyền (đơn vị yếu tố VIII/ml).
• Pv là thể tích huyết tương (ml) ước tính bằng 5% trọng lượng cơ thể.

Theo lý thuyết thì cứ truyền một đơn vị yếu tố VIII cho một kg thể trọng có thể làm tăng nồng độ VIII lên 2% (0,02 u/ml).

• Nồng độ VIII huyết tương cần đạt tùy vào bệnh nhân (vị trí chảy máu, có yêu cầu phẫu thuật hay không) xem bảng 8.9.

Bảng 8.9. Yêu cầu nồng độ VIII trong một số trường hợp bệnh lý