THUỐC, VẮC XIN, CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH VÀ THAI NGHÉN

CHƯƠNG II. BÀI 8:

THUỐC, VẮC XIN, CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH VÀ THAI NGHÉN

MỞ ĐẦU

Sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai ngày càng nhiều và có xu hướng tăng dần theo thời gian. Hơn nữa, tỷ lệ phụ nữ mang thai phơi nhiễm với thuốc có thể gây dị tật thai là 6%, trong đó 0,3% trẻ sinh ra có dị tật bẩm sinh về thể chất hoặc tâm thần.

1. THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC TRONG THAI KỲ

Sự thay đổi chức năng sinh lý của các hệ cơ quan trong cơ thể người mẹ bắt đầu từ khi thụ thai và cao nhất trong 3 tháng giữa thai kỳ. Sự thay đổi chức năng tim mạch, hô hấp, tiêu hóa, gan, thận trong thời kỳ mang thai có thể dẫn đến thay đổi về dược động học và chuyển hóa của thuốc. Bên cạnh đó, những thay đổi trên hệ thống protein vận chuyển và enzym cũng gây nên những biến đổi về chuyển hóa thuốc trong thời kỳ mang thai.

Nguy cơ dị tật của thuốc phụ thuộc theo tuổi thai nhi. Nguy cơ tác động trên thai nhi của thuốc sử dụng trên từng cơ quan nhiều nhất ở giai đoạn phát triển cơ quan của phôi trong giai đoạn khung xương đang phát triển.

Hấp thu

• Tăng pH dạ dày trong thời kỳ mang thai có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu các thuốc có bản chất acid yếu và base yếu.
• Nôn và chậm rỗng dạ dày cũng có thể làm thay đổi sự hấp thu của thuốc.

Phân bố

• Do tăng lượng mỡ trong thời kỳ mang thai, thể tích phân bố của các thuốc tan trong lipid tăng lên.
• Thể tích phân bố của các thuốc gắn nhiều với protein huyết tương tăng do nồng độ albumin giảm.
• Nồng độ thuốc không liên kết với protein huyết tương ổn định do các thuốc này nhanh chóng được đào thải qua gan và thận.
• Các thuốc tan trong lipid giảm tốc độ thải trừ do thể tích phân bố lớn hơn.

Chuyển hóa

• Thay đổi enzym CYP450 ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc trong thai kỳ.
• Hoạt tính CYP3A4 và CYP2D6 tăng.
• Hoạt tính CYP1A2 giảm.
• Hoạt tính uridine 5′-diphosphate glucuronosyltransferase và N-acetyltransferase cũng thay đổi.
• Nồng độ estrogen và progesteron tăng làm thay đổi hoạt tính các enzym gan, có thể làm tăng thải trừ một số thuốc nhưng lại giảm thải trừ một số thuốc khác.

Thải trừ

Trong thời kỳ mang thai:

• Thể tích huyết tương tăng.
• Cung lượng tim tăng.
• Mức lọc cầu thận tăng.

Những thay đổi này làm giảm nồng độ của các thuốc được thải trừ qua thận.

Nhìn chung, sự phơi nhiễm của cơ thể với thuốc trong thai kỳ giảm do tăng thải trừ thuốc ở cả dạng liên kết và không liên kết. Điều này có thể đem lại lợi ích trong việc giảm các biến cố bất lợi trong thai kỳ.

2. ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN PHỤ NỮ MANG THAI

Dùng thuốc cho phụ nữ có thai thường với mục đích điều trị cho mẹ (trừ rất ít trường hợp điều trị trực tiếp cho thai nhi) nhưng không tránh khỏi ảnh hưởng đến thai nhi ở mức độ nhất định, đôi khi gây hậu quả rất nghiêm trọng nếu dùng thuốc không đúng.

Hình 1. Tuần hoàn rau thai

Do đặc điểm cấu trúc của rau thai, một số thuốc có thể chuyển từ mẹ vào thai nhi và ảnh hưởng đến thai nhi. Mức độ ảnh hưởng của thuốc đến sự phát triển của thai nhi phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có tính chất của thuốc và giai đoạn phát triển của thai nhi.

Theo Gideon Koren:

• Trong 2 tuần đầu của thai kỳ, thuốc có thể làm chết phôi hoặc phôi vẫn phát triển bình thường (quy luật “tất cả hoặc không”).
• Giai đoạn từ tuần thứ 3 đến tuần thứ 9 là thời kỳ các cơ quan nhạy cảm nhất với thuốc.
• Sau tuần thứ 9, thuốc vẫn có thể ảnh hưởng đến thai nhi gây khiếm khuyết về sinh lý hoặc bất thường nhẹ hình thái.

Cho đến nay, các thuốc được biết chắc chắn gây quái thai ở người như:

• Thalidomide.
• Các hormon androgen.
• Thuốc chống chuyển hóa acid folic.

Nhiều thuốc mới chỉ được đánh giá qua thực nghiệm trên động vật, còn chưa có đủ nghiên cứu ở người.

Trong thời kỳ cho con bú ảnh hưởng của thuốc trên người mẹ nói chung không có sự khác biệt lớn so với bình thường, những thuốc được bài tiết vào sữa có thể ảnh hưởng đến trẻ đang bú. Đa số các thuốc sau khi hấp thu một phần được chuyển qua sữa theo cơ chế khuếch tán thụ động hoặc vận chuyển tích cực. Mức độ thuốc chuyển qua sữa phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

• Tính chất lý hóa của thuốc: Thuốc có độ phân ly cao, liên kết mạnh với protein huyết tương (ví dụ warfarin…) phân tử lượng lớn ít bài tiết qua sữa.
• Chênh lệch pH giữa huyết tương và sữa: pH huyết tương khoảng 7,4; pH sữa khoảng 6,8 nên các thuốc có tính base yếu dễ tích lũy trong sữa.
• Tình trạng bệnh của người mẹ: Bệnh gan, thận làm giảm chuyển hóa thuốc, kéo dài thời gian bán thải và tăng lượng thuốc vào sữa.
• Liều lượng và thời điểm dùng thuốc.

Mặc dù phần lớn thuốc có nồng độ trong sữa thấp không đủ gây độc cho trẻ, vẫn có một số thuốc có thể ảnh hưởng đến trẻ ngay cả khi người mẹ dùng ở liều điều trị.

Để giảm phơi nhiễm của trẻ:

• Chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết.
• Chọn thuốc ít bài tiết qua sữa.
• Thời điểm dùng thuốc thích hợp nhất là 30 – 60 phút sau khi cho bú hoặc 3 – 4 giờ trước lần bú tiếp theo.

3. PHÂN LOẠI THUỐC SỬ DỤNG TRONG QUÁ TRÌNH MANG THAI

Năm 2015, Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã ban hành Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR) để thay thế hệ thống phân loại A, B, C, D, X trước đây.

Trước khi có PLLR, thuốc được chia thành các nhóm:

Nhóm A: Không có nguy cơ

Các thử nghiệm lâm sàng không thấy thuốc có nguy cơ đối với bào thai trong quý đầu thai kỳ.

Ví dụ:

• Doxylamine.
• Folic acid.
• Levothyroxine.

Nhóm B: Không có nguy cơ trong nghiên cứu

• Thử nghiệm trên động vật không thấy nguy cơ và chưa có nghiên cứu trên phụ nữ có thai.
• Hoặc nghiên cứu trên động vật thấy có nguy cơ nhưng các bằng chứng ở người không chứng minh được nguy cơ.

Ví dụ:

• Amoxicillin.
• Loratadine.
• Ondansetron.

Nhóm C: Có thể có nguy cơ

Thử nghiệm trên động vật thấy có nguy cơ và chưa có bằng chứng trên phụ nữ có thai hoặc chưa thử cả trên động vật và chưa có bằng chứng trên người (Ví dụ: Fluconazole, Metoprolol, Sertraline).

Nhóm D: Có bằng chứng về nguy cơ

Có bằng chứng nguy cơ đối với thai nhưng trong vài trường hợp lợi ích điều trị tỏ ra cao hơn so với nguy cơ (Ví dụ: Lisinopril, Lithium, Phenytoin).

Nhóm X: Chống chỉ định

Đã thử trên động vật hoặc trên người hoặc trong quá trình dùng thuốc lâu dài cho thấy có nguy cơ đối với thai và nguy cơ này cao hơn lợi ích điều trị ở phụ nữ mang thai (Ví dụ: Methotrexate, Simvastatin, Warfarin).

Hình 2. Mẫu nhãn thuốc mới theo PLLR

Hệ thống đánh dấu mới PLLR cho phép tư vấn đặc biệt trên bệnh nhân và đưa ra quyết định đối với các phụ nữ mang thai dùng thuốc như thế nào cho hợp lý.

PLLR cũng tích hợp thêm những thay đổi trong ghi nhãn nhằm đưa ra khuôn mẫu thống nhất để cung cấp các thông tin về nguy cơ và lợi ích của việc sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai và cho con bú, cũng như việc sử dụng thuốc ở phụ nữ và nam giới trong độ tuổi sinh sản. Các nhãn thuốc mới phải phân loại rõ 3 nhóm “Mang thai”, “Cho con bú”, “Phụ nữ và nam giới trong độ tuổi sinh sản”.

4. MỘT SỐ THUỐC CẦN LƯU Ý SỬ DỤNG TRONG THAI NGHÉN

– Thuốc giảm đau và sốt: Acetaminophen là thuốc khá an toàn. Acid salicylic có thể làm tăng tỉ lệ tử vong sơ sinh, tăng xuất huyết, giảm cân nặng. Tuy nhiên, aspirin liều thấp được coi là an toàn. Thận trọng đối với các thuốc kháng viêm không steroid vì có thể gây tác dụng phụ;

– Thuốc kháng sinh: Nhóm Beta-lactam: penicillin, cephalosporin được xem là an toàn. Không dùng các thuốc nhóm phenicol vì gây suy tủy, giảm bạch cầu. Tránh dùng tetracyclin vì gây vàng răng ở trẻ. Không dùng nhóm aminoglycosid vì gây điếc, giảm thính lực. Cấm dùng nhóm quinolon do gây tổn thương sụn khớp. Một số kháng sinh cần thận trọng khi dùng: rifamycin (không dùng trong 3 tháng đầu thai kỳ). Nitrofuran và acid nalidixic không nên dùng cuối thai kỳ. Metronidazol, trimethoprim, sulfamid không nên dùng trong giai đoạn đầu và cuối thai kỳ.

Đối với phụ nữ có thai, thuốc kháng sinh có thể xếp thành ba nhóm:

• Nhóm có thể dùng (chỉ định): Gồm có beta-lactamin, macrolid.
• Nhóm không thể dùng (chống chỉ định): gồm có phenicol (gây suy tủy, giảm bạch cầu, “hội chứng xám ở trẻ em”), tetracycline (gây vàng răng ở trẻ em…), aminoglycosid (gây điếc…), quinolon (gây tổn thương thoái hóa khớp).
• Nhóm thuốc dùng thận trọng: Rifamycin (không nên dùng trong 3 tháng đầu thai kỳ), nitrofuran, acid nalidixic (không nên dùng cuối thai kỳ), metronidazol, trimethoprim, sulfamid (không nên dùng giai đoạn đầu và cuối thai kỳ).

– Thuốc điều trị tăng huyết áp: Các thuốc sau đây không được sử dụng do khi vào cơ thể sẽ vượt qua nhau thai gây hại cho thai nhi như hạ huyết áp, vô niệu, suy thận và nghiêm trọng hơn là gây ra dị dạng, quái thai, thậm chí thai nhi bị tử vong: Nhóm thuốc ức chế men chuyển: captopril, enalapril, lisinopril; nhóm thuốc ức chế calci: nifedipin, amlodipin, nhóm thuốc chẹn beta (propranolol, atenolol), nhóm thuốc lợi tiểu (furosemid, hydroclorothiazid), nhóm thuốc đối kháng thụ thể angiotensin (losartan, irbesartan). Cần hết sức chú ý khi sử dụng.

Các thuốc có thể sử dụng được: Methyldopa, labetalol, hydralazin.

• Thuốc chống nôn: Nên sử dụng vitamin B6 kết hợp với meclizin và gừng. Còn nhóm thuốc kháng histamin thì nên thận trọng; Thuốc điều trị tiêu chảy: Các thuốc kaolin, pectin không độc hại vì không hấp thu qua màng ruột. Tránh dùng atropin/diphenoxylat.
• Thuốc trị đau dạ dày: Các thuốc trung hòa dịch dạ dày như hydroxyt nhôm, hydroxyt magie và kháng tiết như cimetidin, ranitidin không gây dị dạng thai nhi nên dùng được. Tránh dùng nizatidin vì có thể làm hỏng thai ở động vật;
• Các thuốc chống nấm: Loại imidazol như clotrimazol, miconazol không độc hại; Các thuốc trị hẹn như steroid dạng hít được xem là an toàn;
• Thuốc trị cường giáp: Cần chuyển sang dùng propylthiouracil;
• Các thuốc trị động kinh: Làm tăng tỉ lệ dị tật bẩm sinh. Các thuốc ngừa thai lỡ dùng trong những tháng đầu thai kỳ không gây dị tật; Các thuốc trị trầm cảm (prozac…) không gây dị dạng;
• Thuốc bổ sung vitamin và khoáng chất: Có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng quá liều, như vitamin A dùng quá liều trong thời gian dài sẽ gây khuyết tật cho thai nhi.

5. VẮC XIN TRONG THỜI KỲ MANG THAI

Vắc xin là chế phẩm có tính kháng nguyên có nguồn gốc từ vi sinh vật gây bệnh hoặc vi sinh vật có cấu trúc kháng nguyên giống vi sinh vật gây bệnh, đã được bào chế đảm bảo độ an toàn cần thiết, làm cho cơ thể tự tạo ra tình trạng miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh.

5.1. Phân loại vắc xin

Trước đây vắc xin được chia thành ba loại: Vắc xin giải độc tố, vắc xin chết, vắc xin sống giảm độc lực. Ngày nay với sự tiến bộ của công nghệ sinh học chúng ta có thêm hai loại: Vắc xin chiết tách và vắc xin tái tổ hợp.

5.1.1. Vắc xin giải độc tố

Được sản xuất từ ngoại độc tố của vi khuẩn bằng cách làm mất tính độc nhưng vẫn giữ được tính kháng nguyên. Khi cơ thể được tiêm bệnh phẩm vắc xin giải độc tố, cơ thể vẫn miễn dịch sản xuất ra các kháng thể trung hòa độc tố. Ví dụ: Vắc xin bạch hầu, vắc xin uốn ván…

5.1.2. Vắc xin bất hoạt

Được sản xuất từ vi sinh vật gây bệnh đã chết. Các vắc xin này an toàn và ổn định hơn vắc xin sống, các vi sinh vật gây bệnh đã chết không thể đột biến trở lại. Các kháng nguyên chủ yếu kích thích đáp ứng miễn dịch. Ví dụ: Vắc xin ho gà, vắc xin thương hàn, vắc xin tả.

5.1.3. Vắc xin sống giảm độc lực

Được sản xuất từ vi sinh vật gây bệnh hoặc vi sinh vật giống với vi sinh vật gây bệnh đã được làm giảm độc lực không còn khả năng gây bệnh. Chống chỉ định trong thời kỳ mang thai. Ví dụ: Vắc xin BCG sống, vắc xin thương hàn, vắc xin phòng bại liệt, vắc xin sởi…

5.1.4. Vắc xin tách chiết

Kháng nguyên được tách chiết từ vi sinh vật. Ví dụ: Kháng nguyên polysaccharid của cầu khuẩn màng não, polysaccharid của phế cầu…

5.1.5. Vắc xin tái tổ hợp

Bằng công nghệ sinh học hiện đại, gen mã hóa cho kháng nguyên vi sinh vật cần có để làm vắc xin được tách và tải tổ hợp vào E. coli hoặc một dòng tế bào thích hợp. Ví dụ: Vắc xin tả, vắc xin thương hàn…

5.2. Các loại vắc xin cần tiêm phòng trước khi mang thai

• Cúm: Cúm là căn bệnh rất dễ mắc phải và hậu quả nó để lại khá nặng nề. Trong 3 tháng đầu của thai kỳ, nếu thai phụ bị cúm thì nguy cơ trẻ sinh ra bị mắc các dị tật như sứt môi, hở hàm ếch, sinh non, nhẹ cân rất cao. Tỷ lệ mắc bệnh cúm sẽ giảm đi đáng kể nếu thai phụ phòng cúm trước trong vòng 1 năm kể từ khi tiêm.
• Viêm gan B: Căn bệnh này chủ yếu lây từ mẹ sang con trong quá trình mang thai cao nhất hiện nay. Mẹ tiêm phòng đầy đủ sẽ ngăn ngừa nguy cơ nhiễm bệnh và truyền sang thai nhi.