BỆNH LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT
CHƯƠNG VIII. BÀI 8:
BỆNH LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT
MỤC TIÊU
|
1. ĐỊNH NGHĨA VÀ DỊCH TỄ
Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt (LXMKDBCH) là một bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hoá, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt.
Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt là một bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ mạn tính. Đây là một nhóm bệnh lý đơn dòng của tế bào gốc tạo máu, trong đó cơ chế bệnh sinh do sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào gốc sinh máu trong tuỷ xương, tiến triển thành mạn tính do các tế bào gốc này vẫn còn khả năng biệt hoá giai đoạn trưởng thành. LXMKDBCH được phân loại theo bảng xếp loại WHO 2008 hoặc FAB. Theo bảng xếp loại FAB, hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính bao gồm 4 bệnh: (1) LXMKDBCH; (2) Đa hồng cầu tiên phát (bệnh Vaquez); (3) Lách to sinh tuỷ (xơ tuỷ vô căn); (4) Tăng tiểu cầu tiên phát.
Tiến trình tự nhiên của LXMKDBCH bao gồm 3 giai đoạn: (1) giai đoạn mạn tính; (2) giai đoạn tăng tốc; (3) giai đoạn chuyển dạng cấp.
Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt là một bệnh máu thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh tạo máu, 20-25% các bệnh lơ-xê-mi). Bệnh gặp ở cả nam và nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 1,4/1. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, chủ yếu là tuổi trung niên.
2. BỆNH NGUYÊN VÀ BỆNH SINH
LXMKDBCH là một bệnh mắc phải. Tỷ lệ mắc bệnh khá cao trong những người nhiễm chất phóng xạ sau vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima và Nagasaki và ở các bệnh nhân viêm cột sống dính khớp điều trị bằng xạ trị liệu cho phép giả định rằng phóng xạ có thể là một nguyên nhân gây bệnh. Chưa có bằng chứng chắc chắn nào về các yếu tố khác có thể là nguyên nhân gây bệnh LXMKDBCH như virus hay hoá chất.
Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) là một NST đột biến gặp ở đa số bệnh nhân LXMKDBCH (trên 90%). Bằng kỹ thuật nhuộm băng Quinacrin và Giemsa, người ta thấy rằng NST Ph là kết quả của chuyển đoạn t (9;22)(q34;q11) giữa nhánh dài NST số 9 và NST số 22. Người ta cho rằng sự tạo thành NST Ph diễn ra trong giai đoạn sớm của quá trình sinh máu ở một tế bào gốc vạn năng.
Gen tổ hợp bcr-abl được tạo thành do kết quả chuyển đoạn tạo nên NST Ph. Sự hình thành gen tổ hợp bcr-abl được coi là khâu quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh LXMKDBCH. Gen bcr-abl mã hoá tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosine kinase cao và được coi là có vai trò quan trọng gây LXMKDBCH.
3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
3.1. Giai đoạn mạn tính
Giai đoạn mạn tính của LXMKDBCH kéo dài trung bình từ 3 đến 5 năm và được coi là giai đoạn “lành tính” của bệnh.
Bệnh nhân có các triệu chứng chung của các bệnh ác tính như mệt mỏi, kém ăn, sụt cân, ra mồ hôi đêm.
Bệnh nhân thường có biểu hiện thiếu máu mức độ nhẹ hoặc vừa.
Sốt và nhiễm trùng ít khi là triệu chứng khởi phát của LXMKDBCH.
Một số ít bệnh nhân có thể có biểu hiện xuất huyết do bất thường về chức năng tiểu cầu hoặc chức năng sản xuất các yếu tố đông máu của gan.
Lách to là một triệu chứng điển hình của LXMKDBCH, gặp trên 85-90% bệnh nhân. Lách trong LXMKDBCH thường rất to (15-20 cm dưới bờ sườn).
Gan to gặp trên 50% bệnh nhân.
Các biểu hiện của bệnh gút do tăng acid uric máu gặp trên một số ít bệnh nhân LXMKDBCH.
Hội chứng tăng bạch cầu với biểu hiện tắc mạch và tăng độ nhớt máu tương đối thường gặp trong LXMKDBCH (tắc mạch lách, tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dương vật, biểu hiện thần kinh do tăng độ nhớt máu như phù gai thị, giảm hoặc mất thị giác một bên, giảm thính giác, liệt v.v…).
3.2. Giai đoạn tăng tốc và chuyển cấp
Trong giai đoạn này thường gặp biểu hiện lâm sàng đặc trưng cho lơ-xê-mi cấp như triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm.
Tiên lượng của LXMKDBCH chuyển cấp rất xấu, thời gian sống thêm ngắn (trung bình từ 3 tháng đến 2 năm kể cả khi điều trị đa hoá trị liệu tích cực).
4. XÉT NGHIỆM
4.1. Giai đoạn mạn tính
Máu ngoại vi:
(1) Thiếu máu (thường là nhẹ hoặc vừa) bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường;
(2) Số lượng bạch cầu tăng cao (thường trên 50 × 10⁹/l);
(3) Gặp đủ các tuổi dòng bạch cầu hạt trong công thức bạch cầu máu ngoại vi;
(4) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào dưới 15%;
(5) Tăng tỷ lệ bạch cầu đoạn ưa acid và bạch cầu đoạn ưa base;
(6) Số lượng tiểu cầu tăng trên 450 × 10⁹/l (gặp trong khoảng 50-70% trường hợp).
Tuỷ xương:
(1) Tuỷ giàu tế bào (số lượng tế bào tuỷ trên 100 × 10⁹/l);
(2) Tăng sinh dòng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi;
(3) Tỷ lệ dòng bạch cầu hạt : dòng hồng cầu (tỷ lệ M:E) trên 10:1 (bình thường là 3-4:1);
(4) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào dưới 15%.
Xét nghiệm NST Ph và/hoặc gen bcr-abl: dương tính trên khoảng 90-95% trường hợp.
Phosphatase kiềm bạch cầu: giảm trên đa số bệnh nhân.
Nồng độ acid uric máu: tăng trên một số bệnh nhân.
4.2. Giai đoạn chuyển cấp
Máu ngoại vi:
(1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥ 20%;
(2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin;
(3) Giảm tiểu cầu.
Tuỷ xương:
(1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu do bị lấn át bởi các tế bào non ác tính;
(2) Tuỷ xương tăng sinh các tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥ 20%;
(3) Phân loại thể chuyển cấp dòng tuỷ hay dòng lympho theo phân loại WHO và FAB.
5. CHẨN ĐOÁN
5.1. Chẩn đoán xác định
Dựa vào các triệu chứng lâm sàng (triệu chứng lách to điển hình, thiếu máu, gan to, biểu hiện tắc mạch v.v…).
Xét nghiệm công thức máu ngoại vi có số lượng bạch cầu tăng cao và gặp đủ các lứa tuổi của dòng bạch cầu hạt.
Xét nghiệm tuỷ đồ cho thấy có sự tăng sinh dòng bạch cầu hạt biệt hoá.
Xét nghiệm NST Ph và/hoặc gen tổ hợp bcr-abl dương tính trong 90-95% trường hợp.
5.2. Chẩn đoán phân biệt
LXMKDBCH cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính, cụ thể là:
(1) Đa hồng cầu nguyên phát: tuỷ xương tăng sinh chủ yếu dòng hồng cầu, số lượng bạch cầu có thể tăng vừa phải (thường dưới 50 × 10⁹/l), NST Ph âm tính, phosphatase kiềm bạch cầu tăng.
(2) Tăng tiểu cầu tiên phát: tuỷ xương tăng sinh chủ yếu dòng mẫu tiểu cầu, số lượng bạch cầu có thể tăng vừa phải (thường dưới 50 × 10⁹/l), NST Ph âm tính, phosphatase kiềm bạch cầu tăng.
(3) Xơ tuỷ nguyên phát: tuỷ xương xơ hoá, số lượng bạch cầu tăng vừa phải (thường dưới 50 × 10⁹/l), có hình ảnh sinh máu tại lách, NST Ph âm tính, phosphatase kiềm bạch cầu tăng.
Ngoài ra LXMKDBCH cần chẩn đoán phân biệt với phản ứng giả lơ-xê-mi. Trong phản ứng giả lơ-xê-mi bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng nặng, số lượng bạch cầu tăng vừa phải (thường dưới 50 × 10⁹/l), không gặp các tuổi đầu dòng của dòng bạch cầu hạt trong công thức bạch cầu, không có sự tăng sinh ác tính dòng bạch cầu hạt trong tuỷ xương, NST Ph âm tính, phosphatase kiềm bạch cầu tăng.
5.3. Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị
Trước kia, với hoá trị liệu cổ điển, chỉ có thể đạt tới mức độ lui bệnh trong điều trị LXMKDBCH. Hiện nay, với các phương pháp điều trị mới như điều trị nhắm đích và ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài, việc điều trị hướng tới mục tiêu đạt tình trạng đáp ứng hoàn toàn về tế bào di truyền (âm tính hoá NST Ph) và đáp ứng hoàn toàn ở mức độ phân tử (âm tính hoá gen đột biến bcr-abl). Các tiêu chuẩn đáp ứng nêu trên được mô tả cụ thể dưới đây:
Đáp ứng hoàn toàn về huyết học: số lượng bạch cầu < 10 × 10⁹/l, không còn bạch cầu hạt tuổi trưởng thành, số lượng tiểu cầu < 450 × 10⁹/l; lách không to, làm việc ổn định.
Đáp ứng về tế bào di truyền: đáp ứng hoàn toàn: Ph(+) 0%; đáp ứng nhiều: Ph(+) 1%-35%; đáp ứng một phần: Ph(+) 36%-65%; đáp ứng tối thiểu: Ph(+) 66%-95%; không đáp ứng: Ph(+) > 95%.
Đáp ứng mức độ phân tử: đáp ứng sâu: xét nghiệm PCR định lượng (độ nhạy ít nhất 4,5 log dưới mức đường chuẩn) không tìm thấy mARN của gen bcr-abl; đáp ứng tốt: số lượng mARN của gen bcr-abl giảm ít nhất 3 log dưới mức đường chuẩn (dưới 0,1%). Hiện nay khi xác định mức đáp ứng phân tử, người ta thường sử dụng thang điểm quốc tế (international scale – IS) để tính mức độ giảm mARN của gen BCR-ABL theo tỷ lệ %.
6. ĐIỀU TRỊ
6.1. Giai đoạn mạn tính
6.1.1. Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase
Lựa chọn điều trị thứ nhất hiện nay đối với LXMKDBCH là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase. Theo cơ chế bệnh sinh của LXMKDBCH, protein P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao được coi là khâu quan trọng nhất trong cơ chế gây bệnh.
Lựa chọn điều trị bước 1 là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase (tyrosin kinase inhibitor – TKI) thế hệ 1 và 2, cụ thể là:
- Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1: imatinib. Liều dùng ban đầu: 400 mg/ngày ở giai đoạn mạn tính;
- Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2: nilotinib và dasatinib. Liều khởi đầu nilotinib được khuyến cáo là 300 mg × 2 lần/ngày. Liều khởi đầu dasatinib là 100 mg/ngày.
Nếu xuất hiện kháng imatinib, có thể sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2, hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.
Trong quá trình điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase, yêu cầu phải theo dõi đáp ứng bằng xét nghiệm:
- Tuỷ đồ và NST Ph (công thức NST và/hoặc FISH) sau mỗi 3 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị.
- Định lượng gen bcr-abl (kỹ thuật PCR định lượng) từ lúc chẩn đoán và mỗi 3 tháng trong quá trình điều trị để lượng hoá mức độ lui bệnh phân tử.
- Tìm đột biến gen bcr-abl kháng thuốc khi bệnh nhân không đáp ứng với điều trị bằng kỹ thuật giải trình tự gen.
6.1.2. Các thuốc khác
– Hydroxyurea: liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày. Giảm liều tuỳ theo số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp (10-20 mg/ngày) khi số lượng bạch cầu trở về giá trị bình thường.
– Interferon-α: liều khởi đầu 5 MU/m²/ngày. Điều trị trong vòng 3 năm sau khi đạt lui bệnh về tế bào di truyền. Sau đó có thể giảm liều interferon-α rồi dừng thuốc và xét nghiệm NST Ph mỗi 6 tháng.
6.1.3. Điều trị hỗ trợ
Truyền máu trong trường hợp thiếu máu rõ (nồng độ hemoglobin dưới 70 g/l). Cần hạn chế truyền máu nếu bệnh nhân có số lượng bạch cầu máu ngoại vi trên 100 × 10⁹/l để tránh tăng nguy cơ tắc mạch.
Bổ sung dịch bằng đường uống (2-3 lít nước hằng ngày).
Allopurinol đường uống 300 mg/ngày để phòng ngừa và điều trị tình trạng tăng acid uric máu.
Phòng ngừa và điều trị các biến chứng do tăng độ nhớt máu bằng hoá trị liệu liều cao và/hoặc kết hợp với phương pháp gạn tách bạch cầu.
6.2. Giai đoạn tăng tốc
Lựa chọn bước 1 là thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 (nilotinib, dasatinib, bosutinib). Nếu không có khả năng sử dụng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2, có thể dùng imatinib với liều 600 mg/ngày.
Nếu bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase khởi đầu và không có đột biến T315I (đột biến kháng hầu hết các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, trừ ponatinib), chuyển sang thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase khác mà bệnh nhân chưa dùng.
Nếu bệnh nhân đủ điều kiện để ghép tế bào gốc đồng loài, nên tiến hành ghép ngay khi đạt lui bệnh ở mức độ di truyền tế bào.
Bệnh nhân có đột biến T315I nên ghép tế bào gốc đồng loài hoặc sử dụng ponatinib 45 mg/ngày.
6.3. Giai đoạn chuyển cấp
Trong giai đoạn chuyển cấp của LXMKDBCH, cần điều trị như đối với lơ-xê-mi cấp (đa hoá trị liệu) phối hợp với điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase. Sau khi đạt lui bệnh cần củng cố bằng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.
Cập nhật thông tin mới nhất về kiến thức y học và test y học tại facebook TEST Y HỌC
Tham gia nhóm zalo: Tài Liệu Y Học Tổng Hợp
Ôn thi nội trú, sau đại học TẠI ĐÂY
