Tăng Sản Thượng Thận Bẩm Sinh

Tăng sản thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) là một bệnh lý di truyền do đột biến gen lặn trên nhiễm sắc thể (NST) thường gây ra giảm tổng hợp hoặc không tổng hợp được một trong những enzym quan trọng trong tổng hợp hormon của vỏ thượng thận. Tùy theo thiếu hụt enzym dẫn đến rối loạn sản xuất hormon cortisol, aldosterone và nhóm androgen trong cơ thể đưa đến hình ảnh lâm sàng: cơn suy thượng thận cấp, rối loạn phát triển cơ quan sinh dục, cao huyết áp…

Tần số mắc bệnh khác nhau tùy thuộc vào từng thể bệnh, chủng tộc và các mỗi quốc gia.

Các thể của TSTTBS là: thể thiếu 21-OH, hay gặp nhất chiếm tỷ lệ 90–95%, thứ hai là thể 11β-hydroxylase chiếm 5–9%; còn các thể hụt enzym khác gây các thể bệnh: 3β-HSD, 17α-hydroxylase và 20, 22-desmolase ít gặp hơn.

2. CƠ CHẾ BỆNH SINH

Hormon vỏ tuyến thượng thận gồm:

Glucocorticoid sản phẩm cuối cùng là cortisol. Có tác dụng trong chuyển hóa glucid, lipid, protid, calci, phospho, duy trì huyết áp, ức chế miễn dịch, chống viêm.
Mineralocorticoid là hormon chuyển hóa muối. Sản phẩm cuối cùng là aldosteron có tác dụng giữ natri, thải kali cân bằng nước điện giải trong cơ thể và duy trì huyết áp.
Hormon sinh dục, sản phẩm là các androgen. Có tác dụng biệt hóa cơ quan sinh dục ngoài thành nam giới, phát triển xương và cơ và dậy thì.

Khi gen đột biến gây thiếu hụt các enzym 21-hydroxylase, 11β-hydroxylase, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 17α-hydroxylase sẽ đưa đến rối loạn tổng hợp được cortisol và aldosteron, nồng độ cortisol giảm, kích thích tuyến yên tăng tiết ACTH làm cho tuyến thượng thận bị phì đại. Do ứ đọng các tiền chất trên thốc tác dẫn đến tăng chuyển thành androgen từ các tiền chất bị ứ đọng.

Sơ đồ 10.4. Tổng hợp hormon vỏ thượng thận

Nhờ sự phát triển của các kỹ thuật di truyền phân tử, ngày nay đã có nhiều đột biến gây bệnh TSTTBS được tìm thấy.

Tùy theo thiếu hụt enzym nào gây các thể lâm sàng tương ứng:

Tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu 21-hydroxylase và rối loạn sinh dục đơn thuần.
Tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu 21-hydroxylase trầm trọng gây rối loạn sinh dục và mất nước, mất muối.
Tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu 11β-hydroxylase gây rối loạn sinh dục và mất muối, mất nước, cao huyết áp.
Tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu 3β-hydroxysteroid dehydrogenase. Thể này rất nặng ít gặp trên lâm sàng do sẩy thai hoặc tử vong sớm.

Trong 4 thể trên thể thiếu 21-hydroxylase hay gặp nhất.

Bảng 10.3. Tổng hợp các gen đột biến và các enzym thiếu hụt của vỏ thượng thận

Tên enzym hoạt động	Enzym	Tên gen	Vị trí đột biến
Cholesterol desmolase (side-chain cleavage)	P450 SCC (CYP11A1)	CYP11A1	15q23–24
3β-hydroxysteroid dehydrogenase	3β-HSD 3β-HSD II	HSD3B2	1q13.1
17α-hydroxylase	P450c17 (CYP17)	CYP17	10q24.3
21-hydroxylase	P450c21 (CYP21A2)	CYP21A2	6p21.3
11β-hydroxylase	P450c11 *CYP11B1	CYP11B1	8q21–22
Kết hợp 21 (alpha) – hydroxylase và 17α – hydroxylase/17,20 lyase (P450 oxidoreductase)	P450 oxidoreductase	POR (P450 oxidoreductase)	7q11.2
Aldosterone synthase (corticosterone 18-methylcorticosterone oxidase/lyase)	P450c18 *CYP11B2	CYP11B2	8q21–22

3. CÁC THỂ LÂM SÀNG TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN BẨM SINH

3.1. Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh thiếu 21-hydroxylase

Thể thiếu 21-OH chiếm khoảng 90%–95% bệnh TSTTBS, trong đó có 2 thể có điển hình (thể nặng) và thể không có điển hình (thể nhẹ). TSTTBS thể cổ điển có 2 thể lâm sàng: thể mất muối và thể nam hóa đơn thuần. Thể mất muối thường xuất hiện sớm ở trẻ sơ sinh 1–2 tuần đầu; nếu không phát hiện sớm dễ điều trị trễ có thể bị suy thận cấp và có thể tử vong. Thể nam hóa đơn thuần nếu không chẩn đoán sớm và điều trị dẫn đến nam hóa ở trẻ gái và dậy thì sớm ở trẻ trai.

Tỷ lệ mắc chung thế giới là 1:15.000, tỷ lệ mắc cao ở các nước Ả Rập 1:6.400 Saudi Arabia. Ở Pháp 1:21.000 và Đài Loan 1:28.000, Việt Nam chưa có số liệu về tần số mắc bệnh.

3.1.1. Triệu chứng lâm sàng

a. Thể mất muối

Thể này chiếm 2/3 trường hợp của bệnh TSTTBS do thiếu enzym 21-OH. Bệnh xuất hiện sớm ở giai đoạn sơ sinh do thiếu hụt hoàn toàn cortisol và aldosterone.

– Triệu chứng suy thượng thận cấp do thiếu hụt cortisol và aldosterone:

Trẻ nôn nhiều, nôn liên tục không liên quan đến bữa bú, đói khi kèm theo ỉa chảy.
Có dấu hiệu mất nước, da nhăn nheo, sụt cân, mắt hốc hác, mắt trũng, môi khô.
Trong tình trạng nặng có thể biểu hiện sốc: da nổi vân tím, mạch nhanh nhỏ khó bắt, huyết áp tụt, tim loạn nhịp. Trong những trường hợp này trẻ dễ bị chẩn đoán nhầm với tiêu chảy cấp mất nước, viêm ruột hoại tử hoặc một bệnh nhiễm trùng khác.
Sạm da, đặc biệt ở bộ phận sinh dục.
Rối loạn điện giải nặng: Na⁺ giảm, Cl⁻ giảm, K⁺ tăng. Không xử trí kịp thời trẻ sẽ tử vong do trụy mạch hoặc ngừng tim.

– Triệu chứng nam hóa do tăng androgen.

Ở trẻ trai: dương vật có thể to, dài hơn so với tuổi, vùng bìu thâm, tinh hoàn bé tương đương với tuổi.
Ở trẻ gái: bị nam hóa, âm vật phì đại như dương vật, nên trẻ lúc mới có thể nhầm là trẻ trai. Hai môi lớn dính vào nhau, nhìn trông giống bìu, không có tinh hoàn.

b. Thể nam hóa đơn thuần

Chiếm 1/3 trường hợp TSTTBS, thể này thường được chẩn đoán muộn vì không có triệu chứng rầm rộ nên trẻ không được đi khám sớm. Tuy vậy nếu có yếu tố sang chấn (stress) vẫn có khả năng gây cơn suy thượng thận cấp.

Biểu hiện lâm sàng chủ yếu do cường androgen gây nam hóa.

Ở trẻ trai: dậy thì sớm giả, dương vật to, dài hơn so với tuổi, tuy vậy thể tích tinh hoàn bé tương đương với tuổi của bệnh nhân, không tương xứng với dương vật. Mọc lông sinh dục sớm.
Ở trẻ gái: âm vật phì đại, chuyển giới trong hình dương vật đưa đến tình trạng ái nam ái nữ giả. Âm vật phì đại được chia theo 5 typ của Prader. Hai môi lớn dính nhau, nhìn trông giống bìu. Không có tinh hoàn cả khi khám lâm sàng và kiểm tra bằng siêu âm.
Tăng trưởng nhanh, có bắp phát triển trễ về lực lượng. Tuổi xương tăng so với tuổi thực, xương tăng sớm nên đến tuổi trưởng thành trẻ bị lùn.
Giọng ồm, mọc trứng cá, mọc lông sinh dục sớm so với tuổi.

3.1.2. Triệu chứng xét nghiệm

– Xét nghiệm máu

Cortisol máu giảm
Aldosteron giảm
Testosteron tăng
Progesteron, 17-OH progesteron tăng
Điện giải đồ rối loạn: Na⁺, Cl⁻ giảm, K⁺ tăng cao
Hoạt độ enzym 21-hydroxylase thấp hoặc không đo được
Tìm đột biến gen CYP21A2.

– Xét nghiệm nước tiểu

Tăng các chất chuyển hóa trung gian (17-ketosteroids và pregnanetriol).

– X-quang tuổi xương

Cao hơn tuổi thật.

3.2. Tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 11β-hydroxylase

Thể này thường nặng, trẻ bị tử vong nhanh do có kèm tăng huyết áp nhưng rất hiếm gặp. Đột biến gen lặn CYP11B1 trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 8 (8q²) gây thiếu hụt enzym 11β-hydroxylase. Hậu quả làm cho aldosteron, cortisol giảm và testosteron và 11-deoxycorticosteron tăng cao.

3.2.1. Triệu chứng lâm sàng

Rối loạn sinh dục như đã mô tả ở trên.
Cơn suy thượng thận cấp, mất nước, trụy mạch và rối loạn điện giải Na⁺, Cl⁻ hạ, K⁺ tăng.
Tăng huyết áp do ứ đọng deoxycorticosterone.

3.2.2. Triệu chứng xét nghiệm

Cortisol, aldosteron giảm.
Testosteron, progesteron, 17-OH progesteron, deoxycorticosteron tăng.
Điện giải đồ: Na⁺, Cl⁻ giảm, K⁺ tăng cao.
Tuổi xương cao hơn tuổi thật.
Nhiễm sắc thể 46, XX cho trẻ gái.
Hoạt độ enzym 11β-hydroxylase giảm.
Tìm đột biến của gen CYP11B1.

3.3. Tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu enzym 17α-hydroxylase

Thể này còn gọi hội chứng Biglieri. Do thiếu 17α-hydroxylase nên không tổng hợp được cortisol và testosteron, ngược lại tăng tổng hợp aldosteron.

3.3.1. Triệu chứng lâm sàng

Suy thượng thận cấp.
Tăng huyết áp.
Rối loạn điện giải.
Giả ái nam ái nữ ở trẻ trai.
Trẻ gái chỉ có triệu chứng suy thượng thận cấp và tăng huyết áp, không có triệu chứng nam hóa.

3.3.2. Triệu chứng xét nghiệm

Cortisol, testosteron giảm.
Aldosteron tăng cao.
Điện giải đồ: K⁺ giảm.
Định lượng enzym 17α-hydroxylase giảm.
PCR tìm đột biến gen CYP17 trên cánh ngắn của NST số 10.

3.4. Tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu enzym 18-hydroxylase

Thể này còn gọi là hội chứng Click. Do thiếu hụt enzym 18-hydroxylase nên không tổng hợp được aldosteron nên gây mất nước và rối loạn điện giải.

3.4.1. Triệu chứng lâm sàng

Mất nước và mất muối trên lâm sàng.

3.4.2. Triệu chứng xét nghiệm

Aldosteron giảm.

Điện giải đồ: Na⁺, Cl⁻ giảm, K⁺ tăng.

Định lượng enzym 18-hydroxylase giảm.

Tìm đột biến gen CYP11B.

3.5. Tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu enzym 3β-hydroxysteroid dehydrogenase

Thể này còn gọi là hội chứng Bongiovanni. Do đột biến gen lặn nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 1 (1p13), không mã hóa được enzym 3β-hydroxysteroid dehydrogenase gây thiếu hụt enzym, nên giảm sản xuất cả cortisol, aldosteron, testosteron. Lâm sàng hiếm gặp. Trẻ trai thiếu sản sinh dục: tinh hoàn bé, không có bìu. Kèm mất muối, mất nước. Xét nghiệm giảm cả 3 hormon: cortisol, aldosteron, testosteron. Rối loạn điện giải. Hoạt độ enzym 3β-HSD giảm.

4. CHẨN ĐOÁN BỆNH TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN BẨM SINH

4.1. Chẩn đoán xác định

– Dựa vào lâm sàng và các xét nghiệm đặc hiệu và gián tiếp đã trình bày để chẩn đoán bệnh theo các thể lâm sàng khác nhau.

4.2. Chẩn đoán phân biệt

– Ở thể thiếu 21-hydroxylase, thể mất muối cần chẩn đoán phân biệt với tiêu chảy cấp mất nước, viêm ruột hoại tử, hẹp phì đại môn vị bẩm sinh.

– Cần phân biệt với: u vỏ thượng thận nam hóa: 17-OHP không tăng, siêu âm phát hiện u ở vỏ thượng thận.

5. ĐIỀU TRỊ

5.1. Nguyên tắc điều trị

Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh điều trị được bằng liệu pháp thay thế hormon thiếu hụt suốt đời. Nhưng tùy theo thể lâm sàng khác nhau, dùng thuốc khác nhau.

5.2. Điều trị cấp cứu

– Điều trị mất nước tùy theo mức độ mất nước, nếu có biểu hiện sốc thì bù dịch cấp như phác đồ điều trị sốc.

Sốc hoặc mất nước nặng: 20 ml/kg dung dịch NaCl 0,9%, tiêm tĩnh mạch. Nhắc lại nếu cần. Sau đó bù lượng dịch còn lại và dịch theo nhu cầu của đứa trẻ trong 24 giờ bằng dung dịch NaCl 0,9% pha kết hợp với dextrose 5%.
Mất nước trung bình: bù lượng dịch thiếu và dịch theo nhu cầu bằng dung dịch NaCl 0,9% và dextrose 5% đều đặn trong 24 giờ.

– Điều trị hạ đường máu nếu có bằng dung dịch dextrose 10%.

– Điều trị bằng hydrocortisone tiêm tĩnh mạch:

Sơ sinh: bắt đầu bằng 25 mg, sau đó 10–25 mg mỗi 6 giờ/lần.
Từ 1 tháng đến 1 năm: bắt đầu bằng 25 mg, sau đó 25 mg mỗi 6 giờ/lần.
Trẻ nhỏ (1 đến 3 tuổi): bắt đầu 25–50 mg, sau đó 25–50 mg mỗi 6 giờ/lần.
Trẻ lớn hơn (4 đến 12 tuổi): bắt đầu 50–75 mg, sau đó 50–75 mg mỗi 6 giờ.
Trẻ vị thành niên và người lớn: bắt đầu 100–150 mg, sau đó 100 mg mỗi 6 giờ.

– Điều trị hạ natri máu: bổ sung natri không phải luôn cần thiết, 6 ml/kg dung dịch 3N muối tương đương 5 mmol/l.

– Điều trị tăng kali máu: kali máu sẽ trở về bình thường với liệu pháp bù dịch và hydrocortisone, điều trị tăng kali máu nếu có triệu chứng hoặc bất thường trên điện tâm đồ.

5.3. Điều trị duy trì suốt đời

Ngoài cơn suy thượng thận cấp, giảm liều hydrocortisone tĩnh mạch, chuyển sang liều uống gấp 3 lần liều duy trì, sau đó giảm dần đều đặn và duy trì với liều 10–15 mg/m²/ngày.
Điều trị bằng mineralocorticoid (fludrocortisone hay Florinef): Ở các bệnh nhân thể mất muối, bắt đầu sử dụng Florinef liều duy trì (thường 0,05–0,1 mg/ngày) càng sớm càng tốt khi bệnh nhân có thể dung nạp được qua đường uống.

Điều trị dự phòng suy thượng thận cấp

Tăng gấp đôi hoặc gấp ba liều hydrocortisone trong 2–3 ngày khi có stress (ví dụ: sốt cao, gãy xương).
Tăng liều hydrocortisone (1–2 mg/kg) đường tiêm trước khi gây mê, kèm theo hoặc không tăng liều sau phẫu thuật.

5.4. Phẫu thuật tạo hình cho trẻ gái

Trẻ gái sau khi điều trị nội khoa ổn định, cần phải mổ phẫu thuật tạo hình bộ phận sinh dục. Phẫu thuật tốt nhất, có thể từ 6–12 tháng tuổi giúp cải thiện tình trạng tâm lý cho bệnh nhân và gia đình, cải thiện được chức năng sinh dục, sinh sản cho bệnh nhân sau này.

5.5. Theo dõi điều trị và quản lý bệnh nhân tăng sản thượng thận bẩm sinh

Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để phát hiện bệnh sớm.

Dùng thuốc quá liều gây hội chứng Cushing: mặt tròn, béo phì, các vết rạn da, chậm lớn, loãng xương, tăng huyết áp.
Dùng không đủ liều thuốc nên không ức chế được nam hóa, phì đại nhanh âm vật, dương vật, tốc độ lớn nhanh, mụn trứng cá, có bắp phát triển… Tuổi xương phát triển nhanh hơn tuổi thực.
Xét nghiệm: 17-OHP, cortisol, testosteron.

6. CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH VÀ ĐIỀU TRỊ

Chẩn đoán trước sinh bệnh TSTTBS là sử dụng các phương pháp di truyền phân tử để xác định xem thai nhi có mang đột biến gen lặn gây bệnh hay không, khi thai còn trong tử cung bằng phương pháp sinh thiết gai rau hoặc phương pháp chọc ối.

Chẩn đoán trước sinh cho các trường hợp sau:

Những cặp vợ chồng có mang gen đột biến gây bệnh TSTTBS, dạng dị hợp tử.
Một trong hai vợ chồng bị bệnh TSTTBS, còn người kia là dị hợp tử.
Các thai phụ đã một lần sinh con bị bệnh TSTTBS, khi có thai tiếp theo.

Điều trị trước sinh

Điều trị trước sinh được chỉ định ở các bà mẹ có nguy cơ sinh con mắc TSTTBS. Điều trị trước sinh bằng cách cho bà mẹ mang thai uống dexamethasone trong suốt thời gian mang thai có tác dụng ngăn ngừa nam hóa bộ phận sinh dục ngoài ở trẻ gái mắc TSTTBS. Điều trị chỉ nên được chỉ định và tiến hành tại các trung tâm có đầy đủ các điều kiện phân tích đột biến gen CYP21A2 và có các chuyên gia về nội tiết nhi khoa có kinh nghiệm, hơn nữa phải có sự cam kết chấp thuận của gia đình.

7. PHÒNG BỆNH

Tư vấn di truyền: trao đổi để người bệnh và gia đình hiểu rõ bệnh tật của con họ và tuân thủ điều trị, kiên trì dùng thuốc.
Chẩn đoán trước sinh phát hiện thai bị bệnh TSTTBS là gái cho điều trị dexamethason để tránh phẫu thuật sau sinh.
Cần thiết phải phát hiện người lành mang gen bệnh để tư vấn di truyền tiền hôn nhân và nếu hai dị hợp tử lấy nhau thì chẩn đoán trước sinh.
Tránh kết hôn họ hàng.

8. SÀNG LỌC SƠ SINH BỆNH TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN BẨM SINH

Giúp chẩn đoán sớm bệnh TSTTBS. Máu mẫu được thu thập bằng giấy lọc (Guthrie cards), thời điểm thu thập mẫu: 48–72 giờ sau sinh, định lượng 17-OHP, nếu kết quả có nghi ngờ làm các xét nghiệm để xác định chẩn đoán.

Cập nhật thông tin mới nhất về kiến thức y học và test y học tại facebook TEST Y HỌC

Tham gia nhóm zalo: Tài Liệu Y Học Tổng Hợp

Ôn thi nội trú, sau đại học TẠI ĐÂY